Поводом для встречи будущего архитектора и его патрона послужило строительство загородной виллы Триссино в Криколи в середине 1530-х годов. Автором проекта в этом случае выступил сам владелец, а Андреа ди Пьетро находился в составе артели каменотесов, работавшей на постройке. Отправившись в 1538 году в трехлетнее путешествие по Италии, Триссино взял с собой ученика, который, таким образом, впервые прикоснулся к величественным античным руинам Рима, Вероны и других городов. Его познания в истории, архитектуре и топографии Вечного города воплотились позднее в небольшом трактате «Римские древности» (“L’antichità di Roma”, 1554), написанном в жанре путеводителя.
Параллельно Палладио знакомился с постройками современников – Микеле Санмикели и Якопо Сансовино – и штудировал архитектурные трактаты, включая сочинения Себастьяно Серлио. Все они оказали на него принципиальное влияние. По-видимому, уже на раннем этапе у Палладио складывается специфическое понимание архитектуры как в большей степени сферы науки, подчиненной строгим правилам, а не искусства. Это получило отражение, в частности, в его способе графически изображать постройки исключительно посредством двухмерных чертежей фасада, плана и разреза, избегая перспективных видов.
В 1540-х годах берет свое начало карьера Палладио-архитектора. Он выиграл конкурс на реконструкцию Дворца правосудия («Базилики») в Виченце и обнес его двумя ярусами арочных галерей, используя систему проемов, где средний, арочный, доминирует по ширине и высоте, а боковые перекрываются горизонтальной перемычкой. В историю архитектуры эта форма вошла как под двойным названием – как серлиана (в связи с С. Серлио) и как палладиево окно. Значение этой работы Палладио заключалось в демонстрации возможности классического ордера сравнительно экономными средствами исправлять иррегулярность готики, внося в облик раздираемого противоречиями и переполненного насилием средневекового города момент визуальной гармонии и стабильности – в полном соответствии с антикофильскими мечтами Триссино.
Несмотря на представительный ряд городских дворцов-палаццо и нескольких церквей, сооруженных Палладио, его основная слава связана с темой загородной виллы. На родине Палладио переход от феодализма к помещичьему хозяйству был спровоцирован дополнительными факторами. Эпоха Великих географических открытий подорвала монополию Венеции в сфере морской торговли между Европой и Азией. Кроме того, сама модель города-государства оказалась в новых реалиях экономически неустойчивой, что повлекло за собой смещение экономического базиса с моря на материк (Терраферму): Венеция как бы обратилась внутрь себя. Среди венецианских патрициев пробудился интерес к сельскому уединению и агрокультуре, обрели популярность идеи «возвращения к природе», выраженные, например, в трактате А. Корнаро «Умеренная жизнь» (“La vita sobria”). Здесь, на пересечении экономики, натурфилософии и искусства сложился образ загородного жилища, который воплотил в своих виллах Палладио.