Брак был по любви, но счастья не принёс; наоборот, пришлось Царю плакать неутешно, так как молодая Царица через пять месяцев умерла, страдая весь срок супружества от тяжёлого и непонятного недуга.
«Новый летописец» сообщал: «Грехов же ради наших, от начала враг наш дьявол не хочет добра роду человеческому, научил враг человека своим дьявольским ухищрением, и испортили Царицу Марию Владимировну. И была Государыня больна от свадьбы и до Крещения Господня. В том же году, в самое Крещение, предала свою праведную душу Богу, и погребена была в Вознесенском монастыре (в Кремле. – А.Б.) с благочестивыми царицами».
Второй раз, в феврале 1626 года, двадцатидевятилетний Царь женился на юной девице Евдокии Лукьяновне Стрешневой (1608–1645), бедной сироте, дочери мелкопоместного калужского дворянина Лукьяна Степановича Стрешнева и княжны Анны Волконской.
Будущая Царица Евдокия рано потеряла мать, а отец ушёл на несколько лет в ополчение, так что фактически она «осиротела ещё в пелёнках» и воспитывалась у родственников по материнской линии, где её никто не любил. С дочерью дальней родственницы Евдокия и приезжала в Москву в качестве её «подружки».
Евдокия Лукьяновна была выбрана овдовевшим Царём Михаилом Фёдоровичем на смотре невест, устроенном в январе 1626 года. Она не входила в число отобранных красавиц, а прибыла с одной из них, дочерью окольничего Григория Волконского, в качестве наперсницы.
Михаилу не приглянулась ни одна из двухсот девиц, прибывших на смотрины, но по просьбе родителей он осмотрел всех ещё раз, и именно Евдокия тронула его душу «красотой, обходительностью и кротким нравом». Родители Царя были разочарованы этим выбором; род Стрешневых ведь был «неказистым». Однако Михаил остался непреклонен. Государь ссылался не только на возникшее у него чувство, но и на свой христианский долг помочь благородной не по крови, а по существу девице покинуть дом притеснявших её родственников.
В браке Михаила Фёдоровича и Евдокии Лукьяновны родились 10 детей, семь дочерей и три сына. Ирина (1627–1679), Пелагея (1628–1629), Алексей (1629–1676), Анна (1630–1692), Марфа (1631–1632), Иоанн (1633–1639), Софья (1634–1636), Татьяна (1636–1706), Евдокия (1637–1637), Василий (1639, умер вскоре после рождения).
Только один из сыновей – Алексей – дожил до зрелых лет, и именно ему пришлось воспринять Корону Русского Царства.