Часть проблемы вызвана явлением, называемым устойчивостью (сопротивлением) к лептину. Это связано с уменьшением переноса лептина в мозг или каким-то дефектом, когда рецепторы лептина плохо реагируют на гормон. Другими словами, некоторые люди не реагируют на лептин так, как должны. Когда лептин постоянно повышается, что происходит у большинства людей с избыточным весом или ожирением, транспортеры, которые помогают лептину переходить из крови в мозг, становятся перенасыщены. Могут также находиться генетические причины, которые способствуют устойчивости лептина. В любом случае, в такой ситуации повышение уровня лептина выше нормального физиологического диапазона не поможет. Однако инъекции лептина могут играть определенную роль в предотвращении падения лептина в течение периода потери веса.

В одном исследовании низкодозовый курс «замещающего» лептина обратил некоторые метаболическим изменения, возникающие во время потери веса. В исследовании четыре пациента (2 мужчин и 2 женщины) получали 800 калорий в день, пока не потеряли 10 % от первоначального веса. Это привело к снижению концентрации лептина и гормона щитовидной железы, а также снижению скорости метаболизма. В течение следующих пяти недель пациенты получали инъекции маленьких доз лептина два раза в день, чтобы вернуть лептин на уровень до диеты. Эти «замещающие дозы» лептина полностью изменили падение энергетических затрат и уровня гормона щитовидной железы. Участники также продолжали терять жир, сохраняя мышечную ткань.
Подводя итог, лептин сигнализирует мозгу о том, сколько жира хранится в вашем теле (больше жира означает более высокий уровень лептина) и сколько вы едите (если вы сжигаете больше калорий, чем вы потребляете, уровень лептина снижается). Падение производства лептина выступает в качестве сигнала отрицательного энергетического баланса (вы сжигаете больше калорий, чем вы получаете) и низких запасов энергии.
Снижение концентрации лептина оказывает большее влияние на ваше тело, чем увеличение уровня лептина выше нормального физиологического диапазона. Первичная функциональная роль лептина защищать, а не уменьшать запасы жировых отложений, увеличивать потребление пищи и уменьшать расходы энергии, когда запасы жира начинают падать. Физиологические реакции на концентрацию лептина ниже и выше среднего порога очень асимметричны. Пониженные концентрации лептина вызывают полномасштабную контррегуляцию, поскольку это воспринимается как угроза выживанию. Концентрация лептина выше среднего порога сигнализирует, что жира достаточно, и у нас падает аппетит и это все, что мы ощутим. Другими словами, ваше тело начнет бороться против потери жира, когда почувствует, что его количество сокращается в организме, но ничего не будет делать, когда его достаточно. Вот почему большинству людей гораздо легче набирать жир, чем худеть.