В последующие годы Джефферсон много работает в законодательном органе штата Вирджиния – Палате делегатов. За три года он составил 126 законопроектов, добившись принятия в 1778 году закона о запрете ввоза рабов в Вирджинию.
Следующей ступенью в государственной карьере Т. Джефферсона стало губернаторство. В 1779 году его избрали главой штата Вирджиния. В следующем году он перенес столицу штата в Ричмонд, расположенный в центре, проводил реформы системы образования. Два раза британские войска атаковали штат, и во второй раз губернатора с остальными руководителями штата они захватили в плен. Американцам удалось бежать, а вернувшись в Ричмонд, Джефферсон подал в отставку.
В 1785 году его отправляют послом во Францию, выступавшую союзницей США в борьбе с Великобританией. Когда в 1789 году Томас Джефферсон возвращается на родину, первый президент Д. Вашингтон назначает его первым государственным секретарем – руководителем внешней политики государства. Из-за разногласий по вопросу взаимоотношений с Францией в конце 1793 года Джефферсон ушел в отставку с поста госсекретаря и вернулся в свое имение Монтичелло. В 1796 году он вновь возвращается в Вашингтон, но уже в качестве вице-президента США, а на выборах 1800 года побеждает в борьбе за пост президента. На этой должности он проводил экономические реформы, пытаясь уменьшить государственный долг, снижал налоги. Томас Джефферсон считал, что бремя обороны государства должны нести добровольческие формирования штатов, и поэтому сокращал расходы федерального правительства на национальную оборону. При этом открыл военную академию Вест-Пойнт. Как юрист, Джефферсон провел реформу судебной системы, сократил число судей Верховного суда, расширил полномочия окружных судов.
В президентство Джефферсона за 15 миллионов долларов куплена Луизиана, а для расширения территории на севере организована экспедиция Льюиса и Кларка к Тихому океану.
В 1809 году правление Джефферсона закончилось, и он вновь удалился в свое имение. Умер знаменитый политик в праздник 4 июля 1826 года, когда вся страна отмечала 50-летие Декларации независимости, составленной им.
На памятнике, установленном на его могиле, высечено: «Здесь похоронен Томас Джефферсон, автор Декларации независимости Америки, автор Закона штата Вирджиния о свободе вероисповедания и отец-основатель университета Вирджинии. Родился 2 апреля 1743, С.С., умер 4 июля 1826».