Начнем с того, что в 1753 году француз Р. А. С. де Реомюр (R. A. S. de Reaumur), скармливая хищным птицам перфорированные металлические футляры, заполненные мясом, доказал существование химической обработки пищи в желудке. В 1783 году итальянец Л. Спалланцани (L. Spallanzani) повторил опыты Реомюра и усложнил их: перфорированные футляры он заполнял губкой, полученный сок смешивал с мясом и наблюдал его растворение. В 1824 году В. Пру (W. Prout) во Франции доказал наличие в желудочном соке соляной кислоты. В 1836 году немец Теодор Шванн (Teodor Schwann) выделил из желудочного сока вещество, которое растворяло белки, и назвал его пепсином. В 1662 году голландец Р. де Грааф (R. de Graaf) предложил для исследования функций поджелудочной железы у животных выводить ее проток на поверхность тела – первое применение фистулы протока одного из пищеварительных органов.
Новый этап изучения пищеварения начался работой американца У. Бомона (W. Beaumont), который в 1833 году наблюдал за пищеварением в желудке человека через свищ, образовавшийся вследствие огнестрельного ранения. Уже в 1842 году Василий Александрович Басов в России предложил метод изучения желудочного содержимого посредством создания «искусственного входа в желудок» – то есть применил фистульный метод к изучению пищеварения в желудке.
В 1851 году немец Карл Людвиг (Karl Ludwig) открыл секреторные нервы слюнных желез. В 1852 году Фридрих Биддер (Fridrich Bidder) сообщил, что достаточно показать собаке пищу, чтобы вызвать у нее секрецию желудочного сока. Позднее Рише (Richet) во Франции наблюдал пациента с неизлечимой стриктурой (непроходимостью) пищевода. Ради спасения больного от голодной смерти ему была наложена гастростома – искусственное отверстие в стенке желудка, выведенное на поверхность кожи живота. Как только этот человек брал в рот что-нибудь кислое или сладкое, через гастростому тотчас выделялся обильный сок.
Таким образом, к 1870-м годам физиология располагала данными о химической обработке пищи в желудочно-кишечном тракте, но механизмы регуляции этих процессов оставались практически полностью неизвестными.
В 1870-1880-е годы в опытах на собаках Павлов обнаружил стимулирующее действие блуждающего нерва на желудочную секрецию и тормозное действие симпатических нервных волокон. Выяснить первопричины таких нервных воздействий Павлову удалось после того, как он изобрел гениальный по изяществу и доказательности метод мнимого кормления. Наркотизированной собаке перерезали пищевод и оба его конца выводили в кожную рану На желудок накладывали фистулу. Затем после операции и восстановления собаке предлагали мясо, и она его поедала. Однако проглоченная пища вываливалась из пищевода обратно в миску, и собака поглощала ее вновь и вновь. Таким образом, пища в желудок не попадала, тем не менее его слизистая оболочка активно вырабатывала желудочный сок, который через фистулу выделялся наружу. После перерезки блуждающих нервов усиления сокоотделения при мнимом кормлении уже не происходило.