После смерти старшего брата, Птолемея XIII, его провозгласили новым фараоном совместно с Клеопатрой VII. Между Птолемеем XIV и Клеопатрой был заключен символический брак в традициях правящей династии Птолемеев, по которым на престоле Египта обязательно восседать быть мужской представитель династии.
Юлий Цезарь отправился на войну, а Клеопатра осталась на родине, где вскоре родила сына, названного Цезарем Птолемеем. В историю он вошел под именем Цезарион. Спустя год Цезарь пригласил Клеопатру вместе с сыном в Рим. Прибывшая в Рим царица Египта повергла всех в шок своей ослепительной красотой. Облаченная в платье, украшенное драгоценными камнями, она сидела на троне, сделанном из чистого золота. Ее голову венчала золотая змея. Сопровождал Клеопатру кортеж золотых колесниц, а тысячи рабов вели целые стада ручных газелей и гепардов. Довольный Цезарь поселил гостью в огромной вилле на берегу Тибра, где она принимала знатных римлян, спешивших засвидетельствовать свое почтение фаворитке.
Между тем ненависть римлян к Клеопатре нарастала. Ходил даже слух, что она так привязала к себе Цезаря, что тот решил стать фараоном и перенести столицу Римской империи в Александрию. В итоге 15 марта 44 г. до н. э. Юлий Цезарь был убит близкими соратниками во время заседания Сената.
Из оглашенного во время похорон завещания стало известно, что Цезарь назначил своим преемником племянника Октавиана, а о сыне Птолемее Цезарионе в завещании не было ни слова. Напуганная египетская царица вернулась в Египет, где сделала сына своим соправителем.
В разгоревшейся после смерти Цезаря гражданской войне Клеопатре приходилось быть изворотливой. Восток был в руках республиканцев: Брут контролировал Грецию и Малую Азию, а Кассий обосновался в Сирии. В этих условиях наместник Клеопатры на Кипре, Серапион, помог Кассию деньгами и флотом. Вероятно, это было сделано с согласия царицы, хотя позже она официально отреклась от действий Серапиона. С другой стороны, Клеопатра снаряжает флот в помощь цезарианцам. В 42 г. до н. э. в битве при Филиппах Брут и Кассий были разбиты и власть в Риме перешла к полководцам-цезарианцам – Антонию, Октавиану и Лепиду. В 41 г. до н. э. Антоний прибыл в Киликию и отправил гонца к Клеопатре с приказом явиться к нему и ответить за поддержку республиканцев. Клеопатра приготовила щедрые дары, взяла с собой много денег, роскошные наряды и украшения и приплыла к Тарсу по реке Кидн на ладье с вызолоченной кормой, пурпурными парусами и посеребренными веслами.