Сигизмунд фон Герберштейн, выдающийся дипломат, служивший Габсбургам, побывал в Москве в 1526 году, проведя переговоры относительно продления перемирия и вступления России в антитурецкий и антипольский союзы, но никаких формальных договоренностей достигнуть не удалось. Точно так же не увенчались успехом и папские инициативы насчет участия Московского государства в антитурецком крестовом походе (конец 1490-х и 1510-е годы).
Что касается вожделенного торгового пути по Волге, то здесь Москва в конце XV и первой половине XVI века вмешивалась в казанские династические распри (этим же занималось и Крымское ханство). В 1513 году Крым, обеспокоенный ростом могущества Москвы, перешел на сторону Великого княжества Литовского – и стал грозным врагом, совершавшим набеги на южной границе, а также соперником за влияние в Казани. В конце концов Россия покорила Казань (1552) и Астрахань (1556), о чем подробнее говорится в главе 3. На протяжении двух последующих веков ей приходилось сооружать защитные линии: против степняков – в Приволжье, против башкир, калмыков и казахов – в прикаспийских степях. Одновременно с этим русские войска, часто следуя за зверопромышленниками, проникали в Сибирь и к концу XVII столетия дошли до Тихого океана.
Менее блестящим эпизодом царствования Ивана IV была Ливонская война (1558–1581), в которой участвовали крупнейшие балтийские державы – Россия, Швеция, Речь Посполитая (существовавший с 1569 года союз Польши и Литвы, до этого уже связанных между собой династически), Дания: все они стремились к захвату Ливонии, которая примерно соответствует современным Эстонии и Латвии. Эти земли в Прибалтике, находившиеся под властью Ливонского ордена, стали уязвимыми в 1561 году, когда рыцари решили секуляризировать орден и признали свою вассальную зависимость от Польши и Литвы. Вначале Россия сделала территориальные приобретения, но потом потерпела ряд поражений от Швеции и Польши с Литвой; Иван IV был вынужден капитулировать и попросил иезуита Антонио Поссевино, папского представителя, уже установившего контакты с другими воюющими сторонами, стать посредником на мирных переговорах, которые завершились в 1582 году. Условия Ям-Запольского перемирия оказались тяжелыми для России: ей пришлось вернуть все завоевания в Ливонии, бо́льшая часть которой отошла к Речи Посполитой. В 1583 году было заключено перемирие со Швецией, оставившей за собой Эстляндию (сейчас в составе Эстонии) и вновь захваченные земли, примыкавшие к Финскому заливу – от Нарвы до Ладоги.