Все это вызывало ярость в Стамбуле. В 1569 г. вспыхнула первая русско-турецкая война. В Турции были собраны отборные военные силы – около 17 тысяч конных воинов и до 3 тысяч янычар. Их должны были поддерживать приблизительно 55—60 тысяч крымских и ногайских конников. У турок было около 60 пушек. Целью похода турок стала Астрахань – русская крепость, только что возведенная невдалеке от заброшенной одноименной столицы татарского ханства. Силы России в этом регионе составляли около 50 тысяч воинов. Вместе с русскими ратниками действовали отряды астраханских татар, часть ногаев, кабардинцы.
От устья Дона, где находилась турецкая крепость Азов, одно османское войско двинулось вместе с татарами и ногаями к Астрахани через степь. Второе войско на судах поднялось вверх по Дону и приступило к рытью канала от Дона к Волге. Однако в августе 1569 г. русская рать под предводительством князя П.С. Серебряного внезапно атаковала здесь врага. Остатки турецкого отряда спешно погрузились на галеры и под ударами русских вернулись в Азов.
Тем временем турецко-татарские войска, шедшие по суше, обложили Астрахань. Осада города продолжалась до 26 сентября 1569 г. Смелые действия астраханского гарнизона и подошедшей конницы князя Серебряного наносили огромный урон противнику. Подкопы, излюбленное средство турок, также оказались безрезультатными, поскольку русские также были мастерами в минной войне.
Силы «воинов ислама» быстро таяли. Вспыхнули разногласия между турками и крымцами. И тут было получено известие, что на помощь Астрахани по Волге спускается свежее русское войско. Турецко-крымские войска стали спешно отходить. Отступавших преследовали и безжалостно истребляли русские, кабардинцы и другие северокавказские народы. В результате до Азова дошло всего несколько сот человек.
Османская империя должна была смириться с главными результатами русских побед середины ХVI в. на Востоке. Более ста лет между Россией и Турцией не было больших войн. Это не значит, что обе страны жили в мире. Россия постоянно воевала с Крымским ханством, войска которого совершали большие и малые набеги. Особенно крупными были походы 1571, 1572 и 1591 гг. В 1571 г. крымцы сожгли Москву. В 1572 г. произошла победная для России битва у села Молоди к югу от Москвы, в ней на стороне крымского хана участвовали и турецкие воины. Поход крымцев на Москву в 1591 г. был успешно отражен у стен русской столицы. С тех пор больших походов больше не было, но мелкие набеги продолжались.