В 1511–1512 годах Малая Азия была охвачена восстанием шиитов под предводительством шейха Шах-кулу (или Шайтан-кулу). Тяжелые бои с мятежниками османским войскам пришлось вести в районах Сиваса и Кайсери. После подавления восстания Шах-кулу Селим в 1513 году устроил в Анатолии жестокую резню мусульман-шиитов, которых турки-сунниты считали еретиками и агентами иранского шаха. Было истреблено 40–45 тысяч человек в возрасте от 7 до 70 лет. В то время шииты составляли четыре пятых населения Малой Азии, и турецкий султан столь бесчеловечным образом очистил от них приграничные области, готовясь воевать с могущественным сефевидским шахом-шиитом Исмаилом I, владевшим Ираном, Ираком, Афганистаном и Средней Азией.
В 1518 году вспыхнуло новое крупное восстание в Малой Азии, на этот раз под руководством крестьянина Нур Али. Центром восстания были районы Карахисара и Никсара, оттуда оно распространилось до Амасьи и Токата. На этот раз поднялись как шииты, так и сунниты. Восставшие и здесь требовали отмены поборов и повинностей. После неоднократных боев с султанскими войсками восставшие рассеялись по деревням. Но вскоре новое восстание, возникнув в 1519 году в окрестностях Токата, в короткий срок охватило всю Центральную Анатолию. Количество восставших достигало 20 тыс. человек, но для регулярных войск его подавление не представляло труда. Руководителем этого восстания был шейх Джелал из Токата, в честь которого последующие восстания такого рода стали называться «джелали». Повстанцы взяли Карахисар и двинулись на Анкару. Селим послал против них янычар под командованием румелийского бейлербея, которые разбили мятежников под Акшехиром. Джелали из Токата попал в плен и был предан мучительной казни.
В мае 1514 года армия Селима вторглась в Иран. Племена кызылбашей, тюрок-шиитов, к которым принадлежал и шах Исмаил, отступали в глубь Ирана, применяя тактику выжженной земли, уничтожая запасы продовольствия, угоняя скот и отравляя колодцы. Однако Селиму удалось вынудить армию кызылбашей 23 августа принять битву в Восточной Анатолии. В этой битве при Чалдыране армия шаха Исмаила была разбита наголову, а сам шах едва спасся бегством. Армия Селима I насчитывала около 60 тыс. человек. Ее основную часть составляли регулярные войска: пехотинцы-янычары и сипахи-кавалеристы. Турецкая пехота была вооружена огнестрельным оружием и имела сильную артиллерию. Иранская армия насчитывала около 50 тыс. человек, но состояла главным образом из конного ополчения тюркских племен. Она не имела пехоты и почти не имела огнестрельного оружия.