Шлюпы вышли в море из порта в Кронштадте в середине лета 1819 года. К ноябрю суда достигли Рио-де-Жанейро, потом – острова Южная Георгия, где Беллинсгаузен открыл архипелаг Траверсе. 3 января 1820 года они приблизились к группе островов Южный Туле, где столкнулись с огромным количеством айсбергов.
Спустя две недели плавания в южном направлении моряки обнаружили, что поля льда повсюду, куда достаёт человеческий взгляд. К марту 1820 года суда разделились и взяли курс на Австралию через Индийский и Южный океаны, причём вглубь последнего до того никто не заходил. После Австралии корабли исследовали Тихий океан, совершили открытия ряда островов и атоллов, а затем вновь вернулись в порт Джекон, будущий Сидней.
В июле экспедиция подошла к архипелагу Туамоту, где открыла несколько неизвестных ранее атоллов. После корабли взяли курс на Таити, севернее которого обнаружились новые острова. В ноябре 1820 года, когда в Антарктике началась весна, Фаддей Фаддеевич вновь взял курс на Южный полюс. В начале зимы корабли попали в страшную бурю и после этого ещё трижды, пересекая Полярный круг, предпринимали не увенчавшиеся успехом попытки приблизиться к ледяному материку.
10 января 1821 года экспедиция заметила чёткие признаки земли, но льдины не давали никакой возможности проложить к ней маршрут. Ещё какое-то время попытав удачу, шлюпы всё-таки повернули на восток и двинулись к открытым незадолго до этого Шетландским островам. Продолжать экспедицию дальше было невозможно – «Восток» был сильно повреждён и требовал капитального ремонта, и Беллинсгаузен отдал приказ возвращаться в Россию. 24 июля (по старому стилю) 1821 года шлюпы вернулись в кронштадтский порт через 751 день плавания. Итогом экспедиции стало опровержение утверждения Жана Лаперуза о непроходимости льдов за Южным полярным кругом.
Значение экспедиции трудно переоценить – Джеймс Кук в XVIII веке первым достиг морей возле Южного полюса и сообщил, что местные льды полностью непроходимы. Беллинсгаузен спустя 45 лет и это утверждение опроверг, он трижды пересёк Южный полярный круг, причём на судах, совершенно неподготовленных к подобным климатическим условиям.
Благодаря экспедиции были обнаружены Коралловая мель и 29 островов. Участники плавания собрали обширные этнографические коллекции и сделали подробные зарисовки Антарктики и её животного мира. Сам Фаддей Фаддеевич рассматривал экспедицию как служебный долг, дополнительно оказавшийся полезным и для науки.