В середине XIII – начале XIV вв. город находился в составе Золотой Орды. Первое вторжение монгольских армий в Крым произошло в 1223 году, когда отряды Джебе и Субедея совершили рейд по причерноморским степям. Пройдя весь полуостров с севера на юг, монголы направились к крупному и богатому Судаку. Взяв и разграбив город, монгольские отряды покинули полуостров, направившись в Центральную Азию. В 1239 году большое монгольское войско под предводительством хана Батыя вновь вторглось в Крым. Жившие в степных районах кипчаки были разгромлены, города и посёлки в предгорьях и на побережье полуострова сожжены, а часть населения рекрутирована в армию. Далее монгольское войско направилась на запад. Но в 1242 году монгольские отряды вернулись из Западной Европы в причерноморские степи, и Крым превратился в улус Золотой Орды. Естественно, что и Керчь тоже вошла в состав монгольской империи.
Самый жестокий погром крымские города пережили в 1299 году, когда войско Ногая сожгло Кафу, Судак, Керчь. Судьба храма Иоанна Предтечи в это время неизвестна, но последующие события подтверждают, что он уцелел.
В 1330—1360-х годах Керчь постепенно вошла в состав Генуэзской Газарии (колониальных владений Генуэзской республики со столицей в Каффе – нынешняя Феодосия), теперь она называлась Воспоро. С 1332—1333 годов Воспоро являлся центром католической епархии. Город управлялся генуэзским консулом (упоминается в 1455 и 1456 годах), подчинявшимся консулу Каффы. В 1360—1390 годах генуэзцами была возведена крепость с цитаделью, после чего город стал делиться на три градообразующие части: цитадель, крепость, неукреплённые предместья. Цитадель в виде неправильного пятиугольника располагалась на выдающемся в море небольшом мысу. Крепость в виде неправильного многоугольника размещалась на равнинном прибрежном участке под восточным склоном горы Митридат (длина стен около 617 м без стены цитадели), была окружена рвом (длина свыше 400 м; глубина до 5,5—6 м). Укреплённая городская территория имела иррегулярную планировку кварталов.
Во время господства на Чёрном и Азовском морях генуэзцев храм Иоанна Предтечи пользовался большой известностью. Возможно, именно поэтому Керченский пролив называли проливом Святого Иоанна, а сам город именовали портом Святого Иоанна, хотя его официальное название в тот период – Черкио или Воспоро. В этот период времени церковь возрождается уже руками нанятых генуэзцами мастеров. Как полагают историки, роспись стен вели ученики Феофана Грека.