Отец Майера Амшеля, Амшель Мозес Ротшильд, владел магазином по торговле мелкими товарами и обмену валюты на Юденгассе на Юденгассе. Сын сначала учился в еврейской начальной школе на Юденгассе. Предположительно намереваясь стать раввином, после этого он поступил в Талмудическую школу в Фюрте. Он бросил учебу в 1756 году из-за безвременной кончины родителей. Его отправили на несколько лет в Ганновер, где он работал в фирме Вольфа Якоба Оппенгейма. Он принадлежал к разветвленной семье Оппенгеймов, один из членов семьи которых в то время жил в Бонне и был одним из придворных Клеменса Августа Баварского. Придворные были самозанятыми торговцами, которые поставляли различные предметы роскоши дворянским дворам, заключали для них финансовые сделки или предоставляли им ссуды. В сферу деятельности придворных, часто евреев, входило также приобретение антикварных монет и других предметов коллекционирования для княжеских сейфов раритетов.
Вернувшись снова во Франкфурт, Майер Амшель начал свой собственный бизнес примерно в 1764 году, когда ему было двадцать лет, на Юденгассе в качестве торговца монетами и векселями. В Ганновере он познакомился с коллекционером монет генералом фон Эсторфом, и благодаря этим отношениям Майер Амшель Ротшильд неоднократно мог продавать монеты монетному двору потомственного принца, а затем и курфюрста Вильгельма Гессенского в Ханау. В 1769 году Майер подал Амшелю прошение о присвоении ему звания придворного факториста, которое впоследствии было предоставлено. 21 сентября 1769 года он смог установить мемориальную доску с гербом Гессен-Ханау и надписью М. А. Ротшильда, поставщика двора Его Светлости, Потомственного принца Вильгельма Гессенского, графа Ханау, перед своим магазином. Хотя это название не было связано с какими-либо особыми правами, оно было престижным ориентиром для клиентов.
29 августа 1770 года Майер женился на Амшеле Гутле Шнаппере (родился 23 августа 1753 года; умер 7 мая 1849 года), 17-летней дочери Вольфа Соломона Шнаппера, одного из придворных лиц княжества Саксен-Майнинген. Гатл Шнаппер принесла в брак по расчету приданое в размере 2400 флоринов, что примерно соответствовало годовому доходу ее мужа. В период с 1771 по 1792 год у пары родилось в общей сложности двадцать детей, из которых пятеро сыновей и пять дочерей достигли совершеннолетия. Растущий доход позволил семье, которая также росла, приобрести в 1785 году дом зум Грюншильд, один из самых больших домов на Юденгассе. Он стал прародиной династии Ротшильдов.