Il padre di Mayer Amschel, Amschel Moses Rothschild, possedeva un negozio per il commercio di piccole merci e il cambio valuta a Yudengass a Yudengass. Il figlio ha frequentato per la prima volta una scuola elementare ebraica a Yudengass. Presumibilmente con l'intenzione di diventare un rabbino, in seguito si iscrisse alla Scuola talmudica di Fürth. Abbandonò gli studi nel 1756 a causa della prematura scomparsa dei suoi genitori. Fu mandato per diversi anni ad Hannover, dove lavorò per lo studio di Wolf Jacob Oppenheim. Apparteneva alla vasta famiglia Oppenheim, uno dei cui membri della famiglia viveva a Bonn all'epoca ed era uno dei cortigiani di Clemens Augusto di Baviera. I cortigiani erano commercianti autonomi che fornivano vari lussi alle corti nobili, negoziavano accordi finanziari per loro o concedevano loro prestiti. L'attività dei cortigiani, spesso ebrei, includeva anche l'acquisizione di monete antiche e altri oggetti da collezione per casseforti principesche di rarità.
Tornato di nuovo a Francoforte, Mayer Amschel iniziò la propria attività intorno al 1764, quando aveva vent'anni, a Judengasse come commerciante di monete e cambiali. Ad Hannover conobbe il collezionista di monete, il generale von Estorf, e attraverso questa relazione Mayer Amschel Rothschild poté vendere ripetutamente monete alla Zecca del principe ereditario e in seguito all'elettore Guglielmo d'Assia ad Hanau. Nel 1769, Mayer presentò ad Amschel una petizione per dargli il titolo di fattorista di corte, che fu successivamente concesso. Il 21 settembre 1769 fu in grado di erigere una targa con lo stemma Dell'Assia-Hanau e l'iscrizione di Ma Rothschild, fornitore della Corte di Sua Signoria, il principe ereditario Guglielmo d'Assia, conte di Hanau, davanti al suo negozio. Sebbene il nome non fosse associato ad alcun diritto speciale, era un punto di riferimento prestigioso per i clienti.
Il 29 agosto 1770, Mayer sposò Amschel Gutle Schnapper (nato il 23 agosto 1753; morto il 7 maggio 1849), la figlia diciassettenne di Wolf Solomon Schnapper, uno dei cortigiani del Principato di Sassonia-Meiningen. Gatle Schnapper portò una dote di 2.400 Fiorini nel matrimonio di convenienza, che corrispondeva approssimativamente al reddito annuo di suo marito. Tra il 1771 e il 1792, la coppia ebbe un totale di venti figli, di cui cinque figli e cinque figlie raggiunsero l'età adulta. Il crescente reddito permise alla famiglia, anch'essa in crescita, di acquistare nel 1785 la casa zoom Grunschild, una delle case più grandi della Judengasse. Divenne la casa ancestrale della dinastia Rothschild.