Le père de Mayer Amschel, Amschel Moses Rothschild, possédait un magasin de commerce de petites marchandises et de change à Judengasse. Son fils a d'abord étudié à l'école primaire juive de Judengasse. Il s'inscrit alors à l'école Talmudique de Fürth. Il abandonne ses études en 1756 à cause de la mort prématurée de ses parents. Il a été envoyé pendant plusieurs années à Hanovre, où il a travaillé pour la firme de Wolf Jakob Oppenheim. Il appartenait à une famille ramifiée d'Oppenheim, dont l'un des membres de la famille vivait à Bonn à l'époque et était l'un des courtisans de Clemens Auguste de Bavière. Les courtisans étaient des commerçants indépendants qui fournissaient divers produits de luxe aux cours nobles, concluaient des transactions financières pour eux ou leur accordaient des prêts. Le domaine d'activité des courtisans, souvent Juifs, comprenait également l'acquisition de pièces de monnaie anciennes et d'autres objets de collection pour les coffres-forts princiers des curiosités.
De retour à Francfort, Mayer Amschel a commencé sa propre entreprise vers 1764, à l'âge de vingt ans, sur Judengasse en tant que marchand de pièces de monnaie et de billets à ordre. À Hanovre, il rencontra le collectionneur de pièces, le général von Estorf, et grâce à cette relation, Mayer Amschel Rothschild pouvait à plusieurs reprises vendre des pièces à la monnaie du Prince héréditaire, puis à l'électeur Wilhelm de Hesse à Hanau. En 1769, Mayer a demandé à Amschel de lui attribuer le titre de facteur de cour, qui a ensuite été accordé. Le 21 septembre 1769, il a pu installer une plaque commémorative avec les armoiries de Hesse-Hanau et l'inscription de M. A. Rothschild, Fournisseur de la cour de sa Seigneurie, le Prince Héréditaire Guillaume de Hesse, comte de Hanau, devant son magasin. Bien que ce nom ne soit associé à aucun droit particulier, il était une référence prestigieuse pour les clients.
Le 29 août 1770, Mayer épouse Amschele Gutle SCHNAPPER (né le 23 août 1753; mort le 7 mai 1849), fille de Wolf Solomon SCHNAPPER, 17 ans, un des courtisans de la Principauté de Saxe-Meiningen. Gatle SCHNAPPER apporta au mariage une dot estimée à 2 400 Florins, ce qui correspondait à peu près au revenu annuel de son mari. Entre 1771 et 1792, le couple a eu un total de vingt enfants, dont cinq fils et cinq filles ont atteint l'âge adulte. L'augmentation des revenus a permis à la famille, qui a également grandi, d'acquérir en 1785 la maison Zum Grünschild, l'une des plus grandes maisons de la Judengasse. Il est devenu l'ancêtre de la dynastie Rothschild.