И все же эти два короля представляли собой не такую прямую угрозу, как Венецианская республика с ее флотом. Мануил счел, что венецианцы отнеслись к нему с пренебрежением и предали его, и нарочно нанес им огромный ущерб. В 1148 г. при осаде Корфу произошло случайное столкновение между византийскими солдатами и их морскими союзниками-венецианцами, и вслед за этим последние захватили императорскую галеру, одели негра в одежды Мануила и стали изображать придворные церемонии на потеху зрителям. Дело замяли, но разногласия продолжали возникать. К досаде Мануила, венецианцы неоднократно грабили генуэзский и пизанский кварталы в Константинополе, а в это же время правительство дожа выступило против агрессивной политики Византии в Далмации и Южной Италии. Союз между Византией и Венецией становился все более напряженным из-за богатства и высокомерия венецианских купцов в столице. Мануила, обычно нуждавшегося в деньгах, привлекали их богатства.
Все эти мотивы заставили Мануила порвать с Венецией. Он заманил в империю многих венецианцев – как утверждают, двадцать тысяч – обещанием абсолютной торговой монополии. 12 марта 1171 г. в заранее спланированный момент власти на местах дружно арестовали венецианцев и конфисковали их товары. Некоторые бежали из Константинополя, а основная часть колонистов в Альмиросе в Фессалии бежала на двадцати кораблях, но оставшихся пленников было так много, что их пришлось разместить в монастырях. Финансовые потери венецианцев были огромными, а их подсчеты омрачали византийско-венецианские отношения до Четвертого крестового похода. На следующий год Мануил отразил нападение венецианцев с моря, и переговоры об освобождении пленников тянулись безрезультатно. На тот момент Венецианская республика была недовольна, но отмщение могло подождать.
В то время как Мануил создавал для себя проблемы на Западе, настоящая беда поджидала его в Анатолии. Задолго до этих событий, еще в 1161 г., он заключил справедливый мир с султаном Коньи Кылыч-Арсланом (1155–1192); каждый правитель хотел развязать себе руки для осуществления других планов. Султан, который даже нанес официальный визит в Константинополь, использовал эту передышку, чтобы уничтожить своих соперников – эмиров Каппадокии Данишмендидов. Мануил опомнился слишком поздно, когда в сердце Малой Азии уже возникло объединенное турецкое государство. В 1174 г. под влиянием беженцев-Данишмен-дидов он разорвал договор с сельджуками.