Москва претензии крымского хана на земли, что ранее входили в состав русских княжеств, не признавала. Территории Московии постоянно подвергались набегам. До 1546 года в Казани правил ставленник крымского хана Сафа-Гирей, который был ярым противником Москвы. Но в Казани вспыхнул мятеж, Сафа-Гирей был свергнут. В Казани были две противоборствующие группировки. Одна была за союз с Крымским ханством, вторая за налаживание отношений с Россией. Временно победила группировка, которая искала дружбы с Московским государством. Место свергнутого хана Казани занял московский ставленник Шах-Али (Шигалей). Через полгода вспыхнул очередной мятеж и опять воцарился Сафа-Гирей, но в возрасте 42 лет он неожиданно умер. Если Грозному было 3 года, когда он занял трон Московии, то сын Сафа-Гирея стал наследником еще раньше – в возрасте двух лет. От его имени стала править мать Сююнбике. Казанцы были недовольны правлением Сафа-Гирея, его вдовы и крымской знати, поэтому против них вспыхнул очередной мятеж. Как пишут историки, казанский хан Сафа-Гирей был свергнут не потому, что был ставленником крымского хана, а потому, что грабил Казань в пользу Крымского ханства. Османский султан и крымский хан на престоле в Казани хотели видеть только потомка крымской династии Гиреев. Но промосковская партия в Казанском ханстве этого не хотела. Они свергли и выдали вдову Сафа-Гирея с сыном русским воеводам.
В целости и сохранности, с уважением, со всеми причитающимися почестями вдова с сыном были доставлены в Москву. Несколько лет Москва пыталась дипломатическим путем наладить отношения с Казанью. После того как Шах-Али вновь воцарился на казанском троне, Грозный стал надеяться на мирное решение вопроса. Москва и Казань начали переговоры о назначении наместника. Но Казань проводила переговоры не только с Москвой, но и Ногайской ордой. Шах-Али вынудили отказаться от престола. В результате переговоров с казанской знатью было согласовано, что наместником станет князь Микулинский. Но вспыхнул мятеж, вместо русского наместника престол в Казани занял ногайский ставленник Едигер-Магмет. О мирных переговорах уже речь не шла. Двадцатилетний Грозный поставил цель – третий поход в Казань, который должен быть последним и только победным. Он взял на себя организацию похода, а подготовку войска доверил воеводам. Сто- пятидесятитысячное русское войско выступило 16 июня 1552 года. Осада Казани началась 2 сентября 1552 года, закончилась 13 октября 1552 года. Казанское ханство вошло в состав Русского царства.