Мать, Ольга Михайловна Забелина (1801—1874), которая вышла замуж в 15 лет и была на 25 лет младше своего мужа, всю жизнь занималась воспитанием детей. Всего в семье Салтыковых родилось девять детей, Михаил был шестым ребёнком. Ольга Михайловна отличалась властным характером. Она одинаково строго обращалась как с крепостными, так и со своими детьми. Михаил Салтыков писал в поздние годы: «Помню, что меня секут… секут как следует, розгою… Было мне тогда, должно быть, года два, не больше».
Первоначальное образование Михаил получил дома. Грамоте его учил крепостной художник Павел Соколов, латыни – священник из соседнего села, иностранным языкам – гувернантки…, а к школе готовила сестра Надежда, выпускница института благородных девиц.
В августе 1836 года Михаил успешно сдал экзамены и поступил сразу в третий класс Московского дворянского института, а через два года обучения, как один из лучших учеников, был переведён в Императорский Царскосельский Лицей, где он обучался за государственный счёт.
Именно в лицее Салтыков начал свою литературную деятельность. Он вспоминал: «Я начал писать стихи, за которые был часто наказываем». Лицейское начальство сочло их «неблагонамеренными». Некоторые из его стихотворений были опубликованы на страницах ежемесячного петербургского журнала «Библиотека для чтения», а также в «Современнике». Однако Салтыков скоро понял, что у него нет призвания к поэзии и перестал писать стихи.
Михаил Евграфович Салтыков окончил Царскосельский лицей в 1844 году. В его аттестате были отмечены успехи в учебе, особенно «в законе божием, статистике и русской словесности». Однако из-за неидеального поведения ему было присвоено звание коллежского секретаря, а не титулярного советника, как большинству выпускников.
Он поступил на внештатную службу в Канцелярию военного министерства, где в 1847 году получил первое штатное место – помощника секретаря.
В 1845 году Салтыков начал посещать собрания, которые по пятницам устраивал у себя дома его лицейский однокашник, мыслитель-социалист Михаил Петрашевский. На этих встречах обсуждали работы французских утопистов Шарля Фурье и Этьена Кабе с их принципами «свободы, равенства и братства».
Через два года Салтыков со своими друзьями публицистом Владимиром Милютиным и литературным критиком Валерианом Майковым образовали собственный кружок. Они видели противоречия между идеями французских утопистов и российской реальностью. Их Салтыков и описал в своей первой повести «Противоречия», которая была напечатана в журнале «Отечественные записки» в 1847 году.