В то время как в Константинополе возмущались жестокостями того, кто во время поездки в Анатолию выколол глаза двум князьям-пленникам, в то время как его любимые генералы, его сестра Евлогия, его племянницы и другие члены его семьи покидали его дело, считая его святотатственным, в Риме жаловались на его медлительность и с полным основанием сомневались в его искренности. Наконец, папа Мартин IV, преемник Николая III (1281), не сдерживаясь более, обращался с греческими послами с презрением и публично отлучил в Орвието, на площади перед большой церковью, Михаила Палеолога и его сторонников как обманщиков и варваров, которые, чтобы лучше притворяться, безжалостно обращались с несчастными. В ответ император ограничился тем, что в праздничный день запретил упоминать имя папы в общественных молитвах.
Для свержения Палеолога образовалась лига между Филиппом, латинским императором, наследником Балдуина II, венецианцами и Карлом Анжуйским, королем Обеих Сицилий, чью доблесть и меч на некоторое время сдержал голос Григория X. Брат святого Людовика поручил командование своими войсками Соломону Росси, провансальскому дворянину. Они захватили Албанию и попытались взять крепость Белград. Палеолог поспешил на помощь этому месту; Росси был побежден и взят в плен в одной из стычек. Воспользовавшись смятением, которое этот первый неуспех вызвал у врагов, греки дали генеральное сражение, в котором победа увенчала их усилия. Но император, слишком просвещенный, чтобы не отчаиваться в своих силах, доверил свою безопасность успеху заговора, который готовил Иоанн де Прочида и который должен был отобрать Сицилию у самого опасного из его противников.
Избавившись от тревог, которые ему причинял Карл Анжуйский, Палеолог занялся усмирением своих соседей, на которых он имел жалобы, в частности, князя Лазов, продолжавшего носить титул императора Трапезунда. Затем он отправился воевать с князем Фессалии, нарушившим перемирие с ним. Прибыв близ Пакона, селения во Фракии, он внезапно умер в возрасте пятидесяти восьми лет (1282), мало оплакиваемый своей столицей; монахи, которыми город был наводнен, яростно поносили его память. За несколько дней до смерти он с радостью узнал о восстании Сицилии против Карла Анжуйского и о победе Петра Арагонского, событии, которое обеспечивало независимость Сицилии и безопасность трона Палеологов. Его сын Андроник, которого он назначил своим преемником, был провозглашен императором Востока.