С началом Первой мировой войны занял интернационалистскую позицию, то есть желал поражения своей страны в войне с Германией. Вместе с Л. Д. Троцким сотрудничал в печати. В 1917‐м, после Февральской революции, вернулся в Петроград, был одним из лидеров «межрайонцев»; вместе с ними был принят в большевистскую партию на VI съезде, стал членом ЦК.
В октябре 1917 года стал членом Петроградского военно-революционного партийного центра, руководившего подготовкой вооружённого восстания, а затем – членом Военно-революционного комитета (ВРК). В ноябре – декабре 1917 г. Урицкий руководил разгоном Учредительного собрания, для чего был создан (во главе с Урицким) Чрезвычайный военный штаб большевистской партии. Был противником заключения Брестского мира, разделяя точку зрения левых коммунистов, но был вынужден подчиниться партийной дисциплине.
С созданием Всероссийской Чрезвычайной Комиссии (ВЧК) Урицкий – один из самых активных её функционеров. В марте 1918 г. его назначают председателем Петроградского ЧК, а с апреля – одновременно – комиссаром внутренних дел Северной области. Таким образом, в его руках оказался полицейский контроль над огромной территорией: Северная область включала не только Петроград, но и Мурманск и Архангельск. По выражению Луначарского, «Урицкий был железной рукой, которая держала за горло контрреволюцию».
Однако террор, развязанный Урицким (задолго до его официального объявления большевиками), был направлен вообще против всех, кто хотя бы потенциально мог не поддержать новую власть. По его приказу были расстреляны рабочие демонстрации в защиту Учредительного собрания (жертв – многие сотни), закрыты все независимые от большевиков газеты, сразу же после разгона Учредительного собрания Урицкий произвёл массовые аресты «подозрительных»; за их освобождение требовалось внести «контрибуцию» – то есть выкуп. Примечательно, что в этот момент он ещё не являлся председателем Петроградской ЧК и его действия даже с чисто формальной точки зрения были полнейшим произволом.
В марте 1918 года по его распоряжению подвергнуты пыткам, а затем убиты офицеры Балтийского флота и члены их семей. Несколько барж с арестованными офицерами были потоплены в Финском заливе. Аресты с тех пор шли круглосуточно, и попавший в Петроградскую ЧК имел очень мало шансов вернуться оттуда живым. По рассказам современников, само имя Урицкого вызывало ужас. Аналогичные действия Урицкий предпринимал по всей Северной области, а в Архангельске по его распоряжению уже в апреле 1918‐го был создан первый концлагерь; создание концлагерей планировалось и в районе Петрограда (Шлиссельбург и Ораниенбаум, Тихвин), но осуществить этот замысел Урицкий не успел: был застрелен молодым офицером Леонидом Канегисером в ответ на казнь его друга и аресты офицеров. Смерть Урицкого послужила основанием для усиления «красного террора». В качестве «ответной меры» чекисты только в Петрограде расстреляли 900 человек.