Когда в 54 году шестнадцатилетний Нерон пришел к власти, Сенека был назначен его главным советником и стал практически первым лицом в Риме. Примерно в это время философ пишет трактат «О милосердии» – есть версия, что многие его труды были составлены в качестве своеобразных учебных пособий для воспитанника. Несмотря на искреннее уважение, которое Нерон в детстве и юности питал к своему наставнику, Сенеке не удалось победить его дурные наклонности – впрочем, многие считают, что характер Нерона определялся не столько недостатками воспитания, сколько душевным расстройством.
Темным пятном в биографии Сенеки стало его участие в заговоре против матери Нерона; Агриппина, дама жестокая и властная, желала играть в Риме главную роль – и в итоге император решил устранить ее. Считается, что именно Сенека составил для Нерона текст выступления в Сенате, во время которого император приводил различные объяснения и оправдания гибели Агриппины.
Отношения Сенеки с Нероном, который со временем становился все более непредсказуемым, постепенно портились. В 62 году философ ушел в отставку, передав все свое накопленное за годы службы состояние Нерону. Живя в уединении, он написал несколько работ – «Изыскания о природе», «О благодеяниях», «Письма к Луцилию». Впрочем, окончить жизнь в качестве мирного обывателя не получилось: Нерон, избавлявшийся от всех, кто мог обладать хоть каким-то влиянием при дворе (пусть и по старой памяти), в 65 году обвинил Сенеку в участии в неудачном «заговоре Пизона».
«Заговор Пизона» – предпринятая римскими военачальниками и аристократами в 65 году попытка устранения Нерона. Власть планировалось передать Гаю Кальпурнию Пизону; но заговор провалился, участники его погибли либо были казнены позднее.
Проявив своего рода «жестокое милосердие», Нерон не стал казнить философа, но приказал Сенеке покончить с собой и предоставил ему право выбора – каким именно способом это сделать. Философ вскрыл себе вены; согласно легенде, из-за старости и слабого здоровья Сенеки кровотечение было очень слабым, и чтобы ускорить процесс, он сел в ванну с горячей водой. Смирение и достоинство, с которыми мыслитель принял смерть, были признаны «истинно стоическими». А имя Сенеки навсегда осталось связано с учением стоицизма; в переносном смысле название этой философской системы используют для обозначения особого мужества и твердости перед лицом испытаний.