В Сирии сложилась еще худшая ситуация. Там крестьяне не только саботировали мобилизацию, но и прямо выступали против мамлюков. Целые районы страны не повиновались властям. Вскоре после событий в Альбистане, 7 августа 1515 г., эмиры доложили султану Кансух аль-Гури, что в Сирии началось крестьянское восстание: «Владыка наш, победоносный султан, Халебская земля выскользнула из наши рук и перешла в руки сына Османа. Его имя читается там в хутбе; монета там чеканится с его именем». Из-за насилий и деспотизма наибов Халеба и другие районы встали на стороны османов.
5 августа 1516 г. османская армия перешла границу. Кансух аль-Гури с 60-тысячной армией (в том числе 12–15 тыс. мамлюков) занял позицию к северу от Халеба (Алеппо) в одном дневном переходе от города. 24 августа на Дабикском поле (Меердж-Дабик) началось решающее сражение.
У мамлюков была сильная тяжелая кавалерия – лучшая на Ближнем Востоке. Однако ручного огнестрельного оружия и пушек у египтян было мало. Это и учитывал Селим. Пехоту и артиллерию он разместил так, чтобы они могли быстро укрыться за рядами связанных телег и древесными завалами, и оттуда обстреливать противника.
Мамлюки были вдребезги разбиты, а Кансух аль-Гури покончил с собой.
Весть о победе османов послужила сигналом к восстанию в Халебе. Горожане перебили мамлюкский гарнизон и заперли городские ворота. Так же поступили и жители Айнтаба и других северных городов. Несколько эмиров, высших сановников, халиф Мутеваккиль и три египетских шейх уль-ислама, находившиеся при армии, сдались османам. Ханифитский же шейх уль-ислам бежал, но по дороге был ограблен бедуинами.
После грандиозного поражения часть мамлюков во главе с Хайр-беком в сентябре 1516 г. перешла на сторону османов, а остальные разбежались.
Все население Сирии радостно приветствовало османские войска. Население Триполи, Сафеда и других городов Южной Сирии, Ливана и Палестины перебило мамлюкские гарнизоны, захватило крепости и свергло прежние власти. Крестьяне же начали настоящую охоту за уцелевшими мамлюками.
При подходе османских войск сирийцы открывали им ворота городов. 20 сентября 1516 г. Селим I вступил в Хаму, 22 сентября – в Хомс. В Дамаске вспыхнуло восстание. Власть захватили городские ополченцы, они разграбили дома франков, самаритян, улемов и богачей. Власти Дамаска вместе с семьями спешно покинули город. Население радостно встречало османов. Улицы Дамаска были выстланы шелками, на которые 9 октября 1516 г. ступил конь Селима I.