Его второй альбом появился в то время, когда рэп раскололся на конкурирующие фракции, образовав два разных лагеря. «Инди-рэп», как и его сводный брат, «альтернативный рок», возможно, и были просто маркетинговым терминами, но MF DOOM был из тех, кто показал, что существует рынок музыки, не выпускаемой крупными лейблами, которая раздвигала границы как в плане лирики, так и в плане звучания. Измученный ветеран золотой эры хип-хопа, Дэниель оказался в центре этого независимого движения, пережив самый плодотворный период своего творчества в 2001–2005 годах, когда он работал одновременно над несколькими альбомами. После того как альбом Operation: Doomsday был переиздан в 2001 году, DOOM получил более широкое распространение в народе и освещение в прессе. После этого под псевдонимом Metal Fingers он выпустил первую из десяти частей серии инструментальных альбомов, известных как Special Herbs.
В 2003 году, будучи не удовлетворенным малым количеством альтер-эго, DOOM расширил свое портфолио несколькими другими альтернативными личностями. King Geedorah, образ, основанный на трехголовом летающем драконе из кинофраншизы о Годзилле и известный как Ghidorah, в июне 2003 года выпустил альбом Take Me to Your Leader на британском инди-лейбле Big Dada. Всего несколько месяцев спустя, в сентябре, на нью-йоркском лейбле Sound Ink Recordings вышла в свет пластинка Vaudeville Villain, авторство которой принадлежит еще одному альтер-эго – Viktor Vaughn.
Потихоньку набирая обороты, он, совместно с продюсером из Лос-Анджелеса, Madlib, в дуэте под названием Madvillain выпустил свой главный шедевр. Альбом Madvillainy, выпущенный лейблом Stones Throw Records в марте 2004 года, был назван «Белым альбомом» инди-рэпа. MF DOOM наконец‑то стал реальным претендентом на победу в битве альтер-эго, превзойдя даже свое прежнее «я», Zev Love X. Продолжая наступление на рэп-индустрию, в сентябре 2004 года он выпустил альбом Viktor Vaughn VV:2 (лейбл Insomniac). За этим в ноябре последовал релиз альбома MF DOOM Mmm…Food (лейбл Rhymesayers). В следующем году его совместная работа с продюсером Денджером Маусом, альбом The Mouse and The Mask (лейбл Epitaph, 2005), разошелся тиражом в 350 000 копий, что подняло его на вершину чартов Billboard. Выпуск восьми альбомов на восьми разных лейблах за шесть лет стал беспрецедентным событием в рэпе, установив высокие стандарты, благодаря которым DOOM и заработал себе репутацию.