Её экстравагантные манеры шокировали окружение тосканского герцога. Она устраивала настолько роскошные приемы и банкеты, что расходы в десять раз превосходили траты самого Козимо. Свёкор, великий герцог Фердинандо II, упрекал невестку в расточительности, но безуспешно. Более того, Маргарита Луиза вызывала возмущение при дворе тем, что позволяла двум придворным конюхам свободно бывать в её покоях в любое время дня и ночи. Подобные двусмысленные ситуации подрывали её репутацию и давали повод говорить о распущенности герцогини. Но ей было всё равно.
Также принцесса не уживалась со свекровью – великой герцогиней Витторией делла Ровере. Две гордые женщины спорили о каждом вопросе придворного этикета и первенства. Маргарита требовала для себя высшего положения, полагающегося petite-fille de France, тогда как старая герцогиня стояла на традициях Медичи. Эти постоянные распри отравляли атмосферу флорентийского двора.
За несколько лет брак Маргариты Луизы и Козимо окончательно превратился в поле боя. Принцесса всё чаще выказывала неповиновение супругу и открыто искала пути вырваться из неудобной для неё жизни. Еще в начале 1660-х годов она тайно писала письма ко двору Людовика XIV, умоляя помочь ей вернуться во Францию. Однако французский король, связанный союзными обязательствами, поначалу не желал вмешиваться в семейный конфликт.
В 1663 году во Флоренцию ненадолго приезжал двоюродный брат герцогини – принц Карл Лотарингский. После этой встречи, когда тосканская династия заподозрила возобновление любовной связи, надзор за перепиской Маргариты только усилился. Козимо стал перехватывать её письма и даже обратился к Людовику XIV с жалобой на неукротимый нрав жены, требуя призвать её к порядку.
Французский король ограничился тем, что в 1664 году прислал в Тоскану посредника – графа де Сен-Мема, для улаживания разногласий. Однако эта дипломатическая миссия провалилась: посланник, как и многие при французском дворе, проникся сочувствием к Маргарите Луизе и фактически поддержал её стремление вернуться на родину. Не получив желанной помощи, герцогиня пошла на открытый бунт.
Её поведение становилось всё более скандальным и провокационным. Маргарита старалась при каждом удобном случае унизить мужа. Она настояла, например, чтобы при дворе ей готовили только французские повара, заявив, будто опасается, что семейство Медичи пытается её отравить.