В надежде утихомирить супругу Козимо призвал на помощь давнюю наставницу Маргариты – мадам дю Деффан. Ранее эта опытная гувернантка уже пыталась воздействовать на строптивый характер принцессы. Но череда смертей в семействе Орлеанских задержала приезд Дю Деффан во Флоренцию почти на год. Пока старая гувернантка добиралась, Маргарита предприняла отчаянный шаг. Под благовидным предлогом паломничества она выпросила разрешение пожить в загородней вилле Медичи Поджо-а-Кайяно неподалеку от монастыря.
Оказавшись там в конце 1672 года, она наотрез отказалась возвращаться в столицу. Началось затяжное противостояние: почти два года великий герцог держал жену под негласным арестом в Поджо-а-Кайяно, не желая отпускать её во Францию, а Маргарита слала ему из своего уединения отчаянные письма с мольбами о свободе.
Людовик XIV предпринял ещё одну, последнюю попытку помирить Орлеанскую принцессу с тосканским герцогом, но безуспешно. Наконец Козимо смирился с неизбежным. 26 декабря 1674 года во Флоренции был подписан договор о раздельном проживании супругов. Маргарита Луиза получила официальное разрешение уехать в родную Францию и щедрое содержание – пенсию в 80 тысяч ливров в год.
Условиями соглашения было то, что принцесса поселится в монастыре Монмартра под Парижем и откажется от всех привилегий, которые полагались ей как дочери французского королевского дома. Сообщают, что, узнав о свободе, Маргарита пришла в неописуемый восторг. 12 июля 1675 года она покинула пределы Тосканы, погрузив на корабль едва ли не всю обстановку виллы Поджо-а-Кайяно – мебель, ценности и утварь. Герцогиня цинично заявила, что не собирается начинать новую жизнь «без соответствующей обстановки». Так закончилось её бурное тринадцатилетнее пребывание во Флоренции.
Весть о бегстве великой герцогини Тосканской быстро долетела до Италии. Во Флоренции, как писали хронисты, новости об отъезде Маргариты Луизы встретили с «большим неудовольствием». Многие представители знати даже винили в случившемся самого Козимо III, полагая, что его суровый нрав и скупость выгнали супругу из страны. Сама же Маргарита по возвращении во Францию вовсе не думала каяться или вести уединенное монастырское существование.
Первые месяцы в аббатстве Монмартр она для вида посвятила благочестивым делам и милосердию, показывая себя примерной монахиней. Но очень скоро принцесса вернулась к прежним привычкам и пустилась во все тяжкие. Получив от Людовика XIV разрешение выезжать ко двору, несмотря на формальный запрет покидать монастырь по договору с мужем, Маргарита Луиза вновь окунулась в водоворот светской жизни.