Мальчик вырос и превратился в молодого способного учёного. В 1925 году он получил стипендию и уехал в Америку, в Калифорнию, где располагался быстро растущий Калифорнийский технологический институт и обсерватории, Маунт-Вилсоновская и Паломарская. Здесь можно было увидеть звёздное небо так близко, как удавалось немногим из землян.
За следующие двенадцать лет Фриц Цвикки получил множество научных результатов, что поставило его в ряд величайших астрономов XX века. Но почти в каждом своём открытии он настолько опережал своё время, что коллеги категорически его не понимали. Поэтому Фриц Цвикки жил в состоянии острого конфликта с научным сообществом. Как вспоминал один из очевидцев, «окружающие видели в нём сумасшедшего, а он их считал глупцами». В результате у Цвикки, который нисколько не скрывал своего мнения о коллегах, возникли проблемы с публикациями трудов, с признанием его приоритета и с получением наблюдательного времени на крупнейших телескопах с диаметром в 2,5 и 5 метров.
Важнейшим открытием Фрица Цвикки является объяснение в 1934 году (вместе с Вальтером Бааде) механизма взрыва сверхновых звёзд. Цвикки и Бааде предположили, что ядро массивной звезды сжимается в плотный нейтронный шар размером в десяток километров. При этом выделяется столько энергии, что внешняя оболочка звезды разлетается в разные стороны, выпуская наружу мощное световое излучение, которое можно заметить на расстоянии даже миллиардов световых лет. Сверхновые рождают не только яркий свет, но и космические лучи, а на месте их взрыва остаётся маленькая нейтронная звезда. Спустя тридцать три года предсказание Цвикки и Бааде о существовании нейтронных звёзд смогла подтвердить Джоселин Белл, открывшая в 1967 году пульсары, которые представляют собой нейтронные звёзды с сильным магнитным полем.
Астроном Цвикки нашёл в небе 129 сверхновых звёзд, установив этим рекорд. Телескопы, снабжённые компьютерами, довели к концу двадцатого века число открытых сверхновых до многих тысяч. Четыре Нобелевские премии по физике были присуждены за работы, связанные с нейтронными звёздами и сверхновыми. Более четверти миллиона научных статей опубликовано о сверхновых, название которым придумали Цвикки и Бааде. Знаменитый физик Кип Торн назвал статью Цвикки – Бааде 1934 года о сверхновых, нейтронных звёздах и космических лучах «одним из самых пророческих документов в истории физики и астрономии».