Правительство Софьи Алексеевны вело активную, хотя и мало популярную внешнюю политику. В 1684 г. подтверждены условия Кардисского мира 1664 г. со Швецией, в 1686 г. заключило «Вечный мир» с Речью Посполитой, в 1689 г. подписало Нерчинский договор с Китаем, установивший пограничную линию между двумя государствами. В ее правление Россия примкнула к союзу ряда европейских государств, против Османской империи («Священная лига»), следствием чего стали закончившиеся неудачей Крымские походы 1687 и 1689 гг. Провал Крымских походов стал предвестником новой смуты.
В 1689 г. резко обострились отношения Софьи с боярско-дворянской группировкой, поддерживавшей Петра I. Женитьба Петра на Е. Ф. Лопухиной (27 января 1689 г.), ставшая формальным подтверждением его совершеннолетия, лишала Софью права на опекунство. 7 августа в Москве появилось подметное письмо о якобы готовящемся походе «потешных» войск Петра из села Преображенское на Кремль с целью убийства царя Ивана V. Софья решила принять упреждающие меры. По ее личному приказу на Лубянке и в Кремле выставили отряды стрельцов. Предупрежденный заранее Петр потребовал от сестры объяснений. Теряя сторонников и чувствуя растущее влияние Петра, царевна решила примириться с ним. 27 августа в сопровождении бояр она выехала в Троице-Сергиев монастырь, куда к этому времени перебрался Петр со своим окружением и куда стекались многочисленные представители московской знати, стремившиеся выказать верность младшему из царей. На полпути, у села Воздвиженское Софья получила приказ вернуться в Москву. Здесь же были разгромлены и частью арестованы сопровождавшие ее стрельцы. Шакловитого казнили у стен Троице-Сергиева монастыря, В. В. Голицына и его родственников отправили в ссылку на север. Вернувшись в Москву, Софья дала боярам разрешение беспрепятственно ехать к Троице.
7 сентября Петр издал указ об исключении царского титула из имени Софьи, Иван V кротко согласился с решением брата. Софью Алексеевну удалили от двора и заточили в Новодевичий монастырь. Для «крепкого ее содержания» у монастыря выставили караул из солдат Преображенского полка.
Во время стрелецкого бунта 1698 г. сторонники Софьи, воспользовавшись отсутствием Петра, который находился с Великим посольством в Европе, намеревались «выкликнуть» ее на царство. Срочно вернувшийся в Москву Петр лично учинил допрос сестре. Софья с достоинством отвергла причастность к бунту. Тем не менее в назидание сестре Петр приказал устроить казнь стрельцов у стен Новодевичьего монастыря. Несколько месяцев тела стрельцов висели перед окнами Софьиной кельи. В октябре 1698 г. Софья была пострижена в монахини под именем Сусанны. В монастырском заключении она провела последние годы жизни. Похоронена в Смоленском соборе монастыря.