Сердечная стенка также имеет три основных слоя. Наружный, соединительнотканный, называется перикард (peri – «вокруг», card – «сердце»), или сердечная сумка (иногда перикард именуется ещё эпикардом). В самом перикарде выделяют два собственных листка: внутренний, тесно прилегающий к сердцу и срастающийся с ним, и наружный, обхватывающий всё сердце наподобие сумки. Между наружным и внутренним листками перикарда имеется минимальное пространство, заполненное перикардиальной жидкостью. Последняя выполняет роль смазки, что позволяет листкам перикарда двигаться относительно друг друга при сокращениях и расслаблениях сердца. Таким образом, сердце заключено в двухслойный фиброзный мешок, который отграничивает орган от окружающих тканей и позволяет ему двигаться при выполнении своих функций.
Второй (средний) слой сердечной стенки называется миокард (myo – «мышца», card – «сердце»). Миокард непосредственно осуществляет насосную функцию сердца и состоит из особого типа сократительных волокон, отличающихся как от гладкомышечных клеток внутренних органов, так и от поперечно-полосатой скелетной мускулатуры. Функционально сократительные клетки миокарда (кардиомиоциты) способны на многое: они выполняют регулярные координированные сокращения в течение всей жизни человека, начиная с внутриутробного периода и до самой смерти, восстанавливаясь за короткие промежутки расслабления. Сокращение миокарда именуется систола, а расслабление – диастола.
Третий (внутренний слой) сердца называется эндокард (endo – «внутренний»). Это плотная фиброзная плёнка, выстилающая полости сердца изнутри. Так как внутренняя поверхность сердца постоянно взаимодействует с высокоскоростными потоками крови (скорость движения крови на выходе из левого желудочка может достигать почти двух метров в секунду), то эндокард имеет очень гладкую поверхность для снижения трения между клетками крови и внутренней поверхностью сердца. Эндокард также имеет складчатые выросты, образующие клапаны сердца.
В отличие от других полых органов, сердце имеет особое внутреннее деление на отдельные камеры. В ходе эволюции строение сердца постепенно усложнялось и у млекопитающих сформировался четырёхкамерный орган, позволяющий эффективно изолировать друг от друга венозную и артериальную кровь.