После взятия Низибии персами в 363 году преподобный Ефрем покинул пустыню и поселился в монастыре близ города Едессы. Здесь он увидел много великих подвижников, проводивших жизнь в молитвах и псалмопении. Пещеры были их единственным убежищем, питались они одними растениями. Особенно он сблизился с подвижником Иулианом (память 18 октября), который был с ним одного покаянного духа.
Преподобный Ефрем сочетал с подвижническими трудами непрестанное изучение Слова Божия, почерпая в нем для своей души умиление и мудрость. Господь дал ему дар учительства, к нему начали приходить люди, ждавшие услышать его наставления, которые особенно действовали на души потому, что он начинал их с обличений себя. Преподобный и устно и письменно учил всех покаянию, вере и благочестию, обличал арианскую ересь, волновавшую тогда христианское общество.
Язычники, слушая проповеди преподобного, обращались в христианство.
Немало потрудился он и в истолковании Священного Писания – объяснении Пятикнижия Моисея. Им написано много молитв и песнопений, обогативших церковное Богослужение. Известны молитвы к Пресвятой Троице, Сыну Божию, Пресвятой Богородице. Он написал для своей Церкви песнопения на дни двунадесятых Господних праздников (Рождество Христово, Крещение), Воскресение, погребальные песнопения. Его покаянная молитва «Господи и Владыко живота моего…» читается Великим постом и призывает христиан к духовному обновлению. Церковь с древних времен высоко ценила труды преподобного Ефрема: его творения читались в некоторых церквах на собраниях верных после Священного Писания. И ныне по Уставу Церкви некоторые его поучения положено читать в дни поста. Между пророками святой Давид, по преимуществу, – псалмопевец; между святыми отцами Церкви преподобный Ефрем Сирин – по преимуществу молитвенник. Духовная опытность сделала его наставником иноков и помощником едесских пастырей. Преподобный Ефрем писал по-сирийски, но его творения очень рано были переведены на греческий и армянский языки, а с греческого – на латинский и славянский.
В многочисленных творениях преподобного встречаются цельные картины жизни сирийских подвижников, главное место в которой занимала молитва и, затем, труд на общую братскую пользу, послушания. Воззрения на смысл жизни у всех сирийских аскетов были одинаковы. Конечной целью своих подвигов иноки считали Богообщение и вселение Божественной благодати в душу подвижника, настоящая жизнь была для них временем плача, поста и трудов.