Основываясь на теоретических взглядах классиков отечественной физиологии, Л.Л. Васильев с соавт. (1926) и М.И. Виноградов (1935) показали большую роль центрального торможения в механизме утомления при мышечной работе. В.А. Левицкий (1922, 1926) выдвинул идею о двух компонентах сознательно-волевой мышечной деятельности – корковом и вегетативном. На значение параметра лабильности, доминантных состояний и координационных отношений в центральной нервной системе в генезе утомления указал А.А. Ухтомский (1934, 1936). К.Х. Кекчеев (1949) подчеркнул значение нарушения адаптационно-трофической функции симпатической нервной системы в развитии утомления. Наука накопила громадное количество экспериментального материала, доказывающего центрально-корковую природу утомления.
В противовес гуморально-локалистическим теориям рядом физиологов были развиты оригинальные представления в области центрально-нервной теории, которые можно представить в виде четырех основных направлений.
К первому направлению следует отнести работы, в которых обосновывается большая роль процессов центрального торможения в механизме утомления при мышечной работе. Развивая положение о том, что центрально-нервный механизм трудовых процессов есть доминанта Ухтомского, Л.Л. Васильев с соавт. (1926) экспериментально обосновали положение о торможении как факторе утомления. По Л.Л. Васильеву, торможение наступает вследствие затухания доминанты, воздействия центростремительных импульсов работающих мышц, влияния на нервные центры биохимических сдвигов в крови при работе.
Второе направление связано с работами В.А. Левицкого (1922, 1926), который строит свою концепцию центрального утомления, исходя из того бесспорного факта, что сознательно-волевая мышечная деятельность человека несравненно более утомительна, чем аналогичная деятельность без контроля сознания. Этот факт, по В.А. Левицкому, может послужить ключом для понимания центрального механизма утомления.
Теория В.А. Левицкого была подвергнута критике за умозрительность, за утверждение автора о полной автономности коры головного мозга и вегетативной нервной системы в механизмах утомления. Однако его заслугой явилось утверждение о роли сознательно волевой, т. е. сугубо корковой, в регуляции мышечной деятельности и о защитной биологической роли утомления.