В начале XX века Замоскворечье – крупнейший пролетарский район Москвы, в котором сосредотачиваются предприятия металлургической, текстильной и легкой промышленности. Неудивительно, что именно здесь часто случались стачки и маевки. В 1905 году бастовали рабочие электрической станции и образовали свой отряд дружинников, охранявший станцию. В октябрьские дни 1917 года Замоскворечье стало одним из важнейших боевых пунктов революции. Здесь был образован штаб руководства боевыми действиями по борьбе с контрреволюцией. Отсюда велся обстрел Кремля и храма Христа Спасителя, где засели белогвардейцы.
После революции были уничтожены замечательные памятники архитектуры, являвшиеся символами Замоскворечья и композиционными доминантами района. Не поленюсь и перечислю некоторые из них: Пятницкая церковь на Пятницкой улице (сейчас на ее месте вестибюль станции метро «Новокузнецкая»), храмы Покрова в Ордынцах, Космы и Дамиана в Кадашах и в Нижних Садовниках, Никиты в Старых Толмачах, Спаса в Наливках, Николы в Пупышах, иконы Божией Матери Казанская у Калужских ворот. И это только церкви, а ведь еще был разрушен комплекс зданий возле Большого Каменного моста. Словом, после 1917 года архитектурный ансамбль Замоскворечья сильно изменился.
В 1930 году на Берсеневской набережной на месте Винно-соляного двора XVII века по проекту Б. М. Иофана было построено самое высокое на тот момент здание Москвы – Дом правительства, – не очень вписывающееся в архитектуру района. Многие мелкие фабрики и заводы закрылись, на месте других появились более крупные предприятия. В советское время велась точечная застройка Замоскворечья многоэтажными административными зданиями, появлявшимися радом с историческими сооружениями. Существовал проект о продолжении на территории Замоскворечья Бульварного кольца, который, к счастью, реализован не был.
XX век связал с Замоскворечьем многих деятелей искусств. Шестнадцатилетний С. А. Есенин приехал в 1911 году в Москву к отцу, работавшему приказчиком в мясной лавке. Недалеко от нее располагалась типография Сытина, где Есенин часами читал «Слово о полку Игореве», стихи Пушкина, Лермонтова, Кольцова и Некрасова. В 1912 году в Замоскворечье поселяется Марина Цветаева со своим мужем Сергеем Эфроном. В построенном в 1937 году Доме московских писателей в разное время жили Б. Л. Пастернак, К. Г. Паустовский А. Л. Барто, М. М. Пришвин, И. Ильф и Е. Петров и многие другие.