После устранения угрозы нападения испанцев Елизавета I разрешила задуманный Дрейком поход в Вест-Индию. 6 королевских кораблей и 21 судно купцов Сити 29 августа 1595 года оставили Плимут. По пути 26 сентября Дрейк безуспешно пытался высадиться на Канарских островах. При этом испанцы узнали от пленного англичанина, что экспедиция направляется к Пуэрто-Рико, и оповестили власти в Вест-Индии. Испанцы приготовились и отразили нападение на Сан-Хуан.
Дрейк с отрядом шлюпок в ночной атаке сжег 4 фрегата. Однако подходы к городу преграждали затопленные суда. Отказавшись от дальнейших нападений на Пуэрто-Рико, Дрейк направился к Панаме. Англичанам удалось ограбить и истребить несколько населенных пунктов, однако больших успехов они не добились: после предыдущих набегов испанцы укрепили города и держали под контролем важные дороги. Начались большие потери в экипажах кораблей от болезней. Заболел и сам Дрейк. Он скончался утром 28 января 1596 года близ Порто-Бельо. Принявший командование Томас Баскервиль пробился мимо испанской эскадры и привел по-следнюю экспедицию Дрейка в Плимут к концу апреля 1596 года.
Весть о смерти Дрейка вызвала восторг и празднества в Испании. Но поражение Непобедимой армады уже лишило страну звания великой морской державы, и немалую роль в этом сыграл Фрэнсис Дрейк.
Дон Хуан родился 24 февраля 1547 года в Регенсбурге, в Германии. Он был незаконным сыном римского императора Карла V и сводным братом короля Испании Филиппа II. По завещанию отца Филипп II Испанский, относившийся к мальчику по-братски, признал его законным, представил двору и дал в 1559 году имя – дон Хуан Австрийский. В 1564 году он поступил на морскую службу, в следующем – участвовал в освобождении Мальты от турок. В 1568 году в звании капитан-генерала – командующего эскадрой – дон Хуан выступил против берберских корсаров. В марте следующего года его назначили главнокомандующим испанских сил, пытавшихся покорить морисков (христиан мавританского происхождения) в Гренаде.

Тем временем турки отвоевывали один за другим острова, принадлежавшие Венеции. В 1570 году турецкие войска угрожали Кипру. Благодаря дипломатическим усилиям Папы к кампании 1571 года была организована «Священная лига», в которой Испания брала на себя половину военных расходов, Венеция – треть, а Папа – одну шестую. Подготовка флотов началась уже ранней весной. Так как принцы Анжуйский и Савойский отказались принять командование соединенным флотом, было решено назначить 24-летнего дона Хуана Австрийского: он имел блестящую репутацию как самый храбрый, благородный и умный военачальник, который внимательно выслушивал советы и извлекал из них пользу, принимал твердые решения.