Кромвеля избирают в Долгий парламент, он переезжает в Лондон. С началом гражданской войны между парламентом и королем Кромвель вступает в парламентскую армию в чине капитана и начинает собирать отряд кавалеристов среди своих земляков в Гентингдоне и Кембридже. В сентябре 1642 года в его отряде уже 60 добровольцев. Этот отряд участвует в первых битвах. Произведенный в полковники в марте 1643 года, Кромвель одержал победу в битве при Грантаме, а в октябре вместе с графом Манчестером выиграл большое сражение при Вейнсби.
В феврале 1644 года парламент назначил Кромвеля членом комитета по руководству военными действиями. Таким образом, Кромвель стал фактически главнокомандующим восточной армии, почти полностью состоявшей из ревностных пуритан.
В начале 1644 года Кромвель получает чин генерал-лейтенанта. Второго июля на вересковой пустоши Марстон Мур, в пяти милях южнее Йорка, он одерживает блестящую победу над войсками Карла I.
14 июня 1645 года в битве при деревне Нэсби столкнулись основные силы армий короля и парламента.
В течение трех часов армия короля перестала существовать. Потерпев поражение, Карл I бежал на север Англии, где попал в плен к шотландцам, союзникам английского парламента. Шотландские предводители потребовали от парламента уплатить им долг за военную помощь, после чего обещали выдать пленного короля. Вскоре сделка была заключена, и короля передали уполномоченным парламента.
Позднее королю удалось бежать на остров Уайт, где он стал собирать новые силы. Этот шаг короля возмутил сторонников республики. Король был арестован и доставлен в суд. Пять дней продолжалось заседание, и, наконец, был вынесен приговор: «Карл I, как тиран, убийца и враг английского народа, должен быть предан смерти». 30 января 1649 года при огромном стечении народа приговор был приведен в исполнение.
В Англии устанавливается республика.
После установления республики Кромвель становится фактически ее правителем. В начале мая он подавляет восстание левеллеров в Бэрфорде. 19 мая 1649 года высаживается с армией в мятежной роялистской Ирландии и завоевывает ее с невероятной жестокостью. В результате треть населения Ирландии погибла.
В мае следующего, 1650 года Кромвель отправляется подавлять роялистов в Шотландию, где после казни Карла I был провозглашен королем его сын, Карл II.