В 1898 г. Ю. И. Гессен опубликовал свой перевод с немецкого языка на русский программной работы Л. Пинскера «Автоэмансипация! Призыв русского еврея к своим соплеменникам». Как известно, это произведение стало важной вехой в духовной жизни российского еврейства. В 1900–1901 гг. его работы в основном печатались в еженедельнике «Будущность». Первой была статья «Сто лет назад», в которой рассказывалось о начале просветительного движения среди евреев в конце XVIII – начале XIX веков.
В 1902 г. статьей «К истории «средневековых» обвинений» он начал борьбу против обвинений евреев в ритуальных убийствах. Вокруг этого мифа возникла целая «кровавая» литература, и ее разоблачению Ю. И. Гессен уделял большое внимание на протяжении многих лет. Особенно подробно он изучил одно из наиболее трагических проявлений этих вымыслов на практике – Велижскую драму, дело, по которому в ритуальном убийстве обвинялась в 1823–1833 гг. целая группа евреев.
Существенное место в исследованиях Ю. И. Гессена занимает история создания черты еврейской оседлости. При определении причин ее образования он основное значение придавал экономическим интересам русского купечества, ставя религиозные вопросы на второй план. Наиболее значительной для изучения этой проблемы является статья «Закон и жизнь. Как созидались ограничительные законы о жительстве евреев в России», которая появилась в 1911 г. перед обсуждением в Государственной думе законодательного предложения 166 депутатов об отмене черты оседлости. Она была замечена как сторонниками, так и противниками дискриминационных мер.
Ю. И. Гессен в 1907 г. был одним из инициаторов создания «Общества для научных еврейских знаний», задачей которого являлось издание трудов по истории, культуре и жизни еврейского народа в России. Основной заботой общества была организация подготовки и выпуска в 1908–1913 гг. 16-томной «Еврейской энциклопедии» на русском языке. Все эти годы Ю. И. Гессен был секретарем общей редакции энциклопедии, а также редактором VIII раздела «Евреи в России с 1772 г.»: он был автором более 20 крупных статей, столько же написал и в соавторстве. В автобиографии он писал: «Я руководил работой по составлению и редактированию всего издания и вместе с тем поместил много статей, написанных по первоисточникам».