Николас решил жениться на Джудит Риверс, с которой был знаком ещё с детства. Зная, что семья Джудит не даст согласия на брак, молодые решили бежать. Они планировали тайно обвенчаться, а затем жить в Нидерландах, пока не закончится семейная вражда. Но по дороге к возлюбленному в карету Джудит ударила молния, девушка погибла.
Это трагическое событие стало поворотной точкой в жизни Кульпепера. Он погрузился в глубокую меланхолию и долго вёл жизнь затворника. Его мать также была глубоко поражена случившимся и вскоре после этого умерла, так и не оправившись от шока. Дед был крайне разгневан на внука, и, в конце концов, Николас был изгнан из семьи своей матери. После такого он уже не мог вернуться в университет ни для изучения теологии, ни для изучения медицины. Официально и карьера священника, и карьера врача были для него закрыты.
Кульпепер поступил в ученики к аптекарю. Он взялся за изучение аптекарского дела с большим энтузиазмом и очень быстро стал в нём достаточно сведущ, чтобы после смерти своего патрона взять дело в свои руки.
Однажды, в ноябре 1635 года Кульпепер посетил Вильяма Лилли, который предложил обучить его астрологии. Николас принял предложение. Он был очарован астрологией, а особенно возможностью связать астрологию и медицину.
В 1640 году в возрасте 24 лет Кульпепер вступил в брак с Элис Филд, отца которой он излечил от подагры, получив за ней достаточно большое приданое, чтобы построить свой собственный дом на улице Ред Лайон в Спиталфилдсе (теперь это место находится в Лондоне, в Ист Энде). Там он открыл собственную практику в качестве астролога и фито терапевта и вскоре приобрёл широкую известность среди бедного люда тех мест, поскольку помогал либо бесплатно, либо за более чем умеренную плату, особенно по сравнению с расценками официальных докторов.
Благодаря знанию классических языков Кульпепер мог самостоятельно изучать медицину, но путь к получению докторской степени и лицензии врача был в то время для него закрыт, официально он оставался простым аптекарем. Его деятельность вызывала лишь презрение у членов Королевского Колледжа Врачей, организации, объединявшей докторов медицины. К нему относились, как к недоучке. К тому же, в то время врач был обычно достаточно респектабельным господином, его услуги стоили достаточно дорого. Живший среди бедняков и лечивший простолюдинов Кульпепер выглядел как бы ненастоящим лекарем, почти шарлатаном. Когда же он начал нападать на медицинский истеблишмент с обвинениями в алчности, невежестве и лицемерии, он превратился в первого врага Колледжа, а это уже грозило нешуточными неприятностями. Колледж был достаточно могущественной организацией, имевшей крепкие связи при дворе. К тому же, к занятиям астрологией и нелицензированной медицинской практике добавлялись ещё и нескрываемые антимонархические убеждения Кульпепера. Он, скорее всего, закончил бы свои дни в тюрьме, но началась гражданская война.