Во 2-й половине XIV века город входил в Суздальско-Нижегородское великое княжество (основано в 1341 году), был центром удельного княжения. Заметную роль в политической жизни края того времени играл городецкий князь Борис Константинович из династии суздальского-нижегородских великих князей. Известен Городец как родина знаменитого иконописца старца Прохора с Городца – наставника Андрея Рублёва.
В декабре 1408 года город был сожжён Едигеем, после чего сходит с политической карты Руси, долгое время именуясь Пустой Городец.
В 1565 году, после того как царь Иван Грозный разделил Русское государство на опричнину и земщину, город вошёл в состав последней.
Булгары не переставали беспокоить Русь, делали опустошительные набеги, провоцировали военные конфликты. В 1186 году Владимирский князь Всеволод «Большое гнездо» решил совместно с городецкой дружиной выступить войной против булгар. Поход был мощный. Русские дружины одержали крупную победу, захватили много пленных, значительная часть которых расселилась в Городце-Радилове.
В 1220 году происходит решительная и грандиозная война Владимирского княжества и Булгарии. Владимирцы побеждают. Зимой 1220—21 года, русские князья в Городце принимают молящих о мире булгар. Булгары расплатись за мир землей, и Городец становится центром освоения новой колонии. Еще до формального мира, в 1219 году выше Городца по Волге основываются Унжа и Юрьевец (В 1225 году князь Юрий Всеволодович поставил в полпути от Городца-Радилова до Костромы промежуточную крепость – Юрьевец.), сразу по его заключении, в 1221 году, ниже по Волге встает Новгород Нижний. Идет и внутренняя колонизация, но пока робко, лишь от Городца по реке Узоле протягивается цепь сельских поселений.
До основания Нижнего Новгорода в 1221 году он был главным опорным пунктом русских князей в Среднем Поволжье.
Первые строители Нижнего Новгорода, плотники, каменщики, лесорубы, были из Городца-Радилова.
С 1279 года Городец-Радилов вместе с Нижним Новгородом стал принадлежать сыну Александра Невского – Андрею Александровичу, который княжил в Городце в течение 25 лет (с 1279 по 1304 год). Младший сын Александра Невского был князь Даниил, которому принадлежало московское княжество. Средний сын Александра Невского – князь Андрей, получивший прозвище «Городецкий», за период княжения в Городце был инициатором в развязывании междоусобиц.