Между тем тучи над Италией сгущались. В октябре 1499 года французские войска вошли в Милан, а в начале следующего года его правитель Лодовико Моро был пленен и увезен во Францию. Судьба итальянских государств теперь зависела от Людовика XII, к которому Флорентийская республика в июле 1500 года и направила дипломатическую делегацию в составе Никколо Макиавелли и Франческо Каза. Раньше вопрос о Пизе решала Флоренция, отныне его решал французский двор, требовавший огромных денег за военную помощь.
Великий флорентиец не только выполнял официальные инструкции, но внимательно наблюдал и оценивал обстановку, людей, обычаи. Макиавелли посетил Лион, Невер, Мелея, Париж. Его сообщения флорентийской синьории были не менее важны, чем ведение переговоров. Вскоре Каза заболел, и Макиавелли остался единственным представителем республики при дворе. Он не только изучал французскую политику, но и пытался оказать на нее влияние.
По возвращении из Франции, в 1501 году, секретарь комиссии Десяти занимался делами, связанными с подчиненной, но вечно непокорной Пистойей: вел переписку, писал приказы, трижды ездил в мятежный район для улаживания конфликта. В этом же году он выполнил ряд поручений в Сиене и Кашине.
В сентябре 1502 года во Флорентийской республике была введена должность пожизненного гонфалоньера, которым стал Пьеро Содерини, брат епископа Вольтерры, ездившего в Урбино вместе с Макиавелли. Он был главой синьории, имел право законодательной инициативы и вмешательства в судебные дела. Вскоре Макиавелли приобрел неограниченное доверие Содерини, стал его постоянным советчиком.
Хотя второй канцлер республики и был первым человеком при главе правительства, он продолжал выполнять сложные дипломатические поручения, так как никто не мог точнее и вернее оценить политическую атмосферу в чужой стране и дать характеристику ее деятелям.
Поэтому в трудные моменты итальянской и европейской истории именно Макиавелли посылали в другие государства и чужие страны.
В 1503 году он находился в войске Цезаря Борджа, занявшего Перуджу, Ассизи, сиенские замки. Затем его срочно направили в Рим в связи со смертью Александра VI и выборами нового папы, Юлия II.
В 1504 году он вторично прибыл во Францию, в Лион, с новыми инструкциями флорентийскому послу при Людовике XII Никколо Валори, который в письмах к Десяти лестно отзывался о Макиавелли, помогавшем ему советами.