Весной 334 г. до н. э. греко-македонская армия под командованием Александра переправилась через пролив Геллеспонт (ныне Дарданеллы) и вступила в Малую Азию.
У реки Граник путь ему преградило превосходящее по численности войско Персии, состоявшее из персидской конницы и греческих наёмников-пехотинцев. Перейдя Граник, войско Александра атаковало и полностью разбило неприятеля. Вскоре вся Малая Азия была покорена.
Осенью 333 г. до н. э. персидский царь Дарий III выступил против македонского войска, начавшего поход в Сирию.
Сражение произошло при городе Иссе: оно было одним из самых крупных в истории Древнего мира. Численность персидского войска в несколько раз превышала численность македонцев. Александр лично возглавил атаку в центр вражеского войска, где находился Дарий, а левый фланг персов был смят македонской фалангой. Сам Дарий бежал, а его семья и военачальники оказались в плену.
Вскоре войско Александра отправилось завоёвывать Финикию и осадило портовый город Тир. С помощью флота, обеспечившего блокаду Тира с моря, и множества метательных и стенобитных машин крепость была захвачена осаждавшими. Не менее долгой была и осада города Газа.
Без всякого сопротивления покорился македонцам Египет.
В 332 г. до н. э. завоеватель основал в дельте Нила город Александрию. Египетские жрецы официально признали Александра фараоном и сыном бога Амона.
Войско Александра увеличивалось с каждым походом: в него вербовались воины, жившие на покорённых им землях. Полководец был мудр: он не нарушал религиозные и другие обычаи завоёванных стран, часто оставлял наместниками в них прежних правителей.
Весной 331 г. до н. э. армия Александра Македонского направилась в Месопотамию и встретилась с армией Дария III, превосходящей её по численности в три-четыре раза. Сражение при селении Гавгамелы окончилось полной победой македонцев, Дарий бежал с поля боя, а его войско понесло огромные потери. Теперь вся Персидская держава была у ног Александра. В свою армию он теперь принимал даже бывших врагов – персов, а себя окружил персидской знатью.
В следующие три года Македонский предпринял военные походы на территорию нынешнего Афганистана, в Среднюю Азию и Северную Индию.
На реке Гидаспе его встретила армия индийского царя Пора, в которой было около 200 боевых слонов и множество колесниц. Эта победа нелегко далась Александру.