Вскоре после провозглашения Чехословакией независимости 28 октября 1918 года был назначен министром иностранных дел в первом чехословацком правительстве Карела Крамаржа.
Занимал должность министра без перерыва на протяжении 17 лет (1918—1935) в 14 разных кабинетах министров.
Был одним из руководителей чехословацкой делегации на Парижской мирной конференции. Версальский, Сен-Жерменский и Трианонский мирные договоры подтвердили независимость Чехословакии и установили выгодные для нового государства границы, в частности, в Южной Словакии; в состав Чехословакии была также передана Подкарпатская Русь (ныне – Закарпатская область Украины). Роль Бенеша в движении за независимость Чехословакии первый президент страны Масарик охарактеризовал в книге «Мировая революция» (1925) так: «Без Бенеша у нас не было бы республики».
Лига Наций и Малая Антанта
Бенеш приобрёл большую известность в европейской политике 1920—30-х годов как один из организаторов Лиги Наций.
Занимал различные посты в её руководстве, в 1935 году был её председателем.
Внешнюю политику Чехословакии Бенеш построил прежде всего на дружественных отношениях с Францией (союзнический договор 1924 года) и другими державами-победительницами в Первой мировой войне. С Югославией и Румынией по инициативе Бенеша Чехословакия заключила политический и военный союз, направленный главным образом против попыток ревизионизма со стороны Венгрии, получивший название «Малая Антанта».
В 1930-е годы Бенеш был одним из сторонников построения системы коллективной безопасности в Европе, нарастающая опасность агрессии со стороны нацистской Германии вела его к признанию де-юре СССР и заключению союзнического договора между Чехословакией и СССР.
Второй президент Чехословакии
Бенеш играл также важную роль во внутренней политике, будучи одной из опор «Града» – политических сил, близких к президенту Масарику.
В 1921—1922 годах был премьер-министром. С 1926 года – в руководстве Чехословацкой национально-социалистической партии, влиятельной силы, поддерживавшей «Град» (президентскую администрацию).
После отставки президента Масарика 18 декабря 1935 года был избран вторым президентом Чехословакии. Соперником на выборах был Богумил Немец.
Избранию предшествовали длительные закулисные переговоры, связанные с тем, что влиятельные правые и консервативные силы первоначально выступали против избрания Бенеша президентом, считая его слишком «левым» политиком.