Особенно ярко преемственность двух царствований проявилась в религиозной сфере. Начавшиеся в последние годы правления Франциска I преследования сторонников Реформации были не только продолжены его сыном, но и приобрели еще больший размах. Уже в октябре 1547 г. для борьбы с протестантизмом Парижский парламент создал специальную палату, получившую название «Огненной». Только в течение последующих трех лет она вынесла подозреваемым в «ереси» более пятисот приговоров, причем, большинство смертных.
Многие протестанты вынуждены были эмигрировать в Женеву, духовный центр кальвинизма. Оттуда идеи Реформации распространялись по всей Франции, где кальвинистов стали называть гугенотами (от немецкого eidgenossen – члены конгрегации). В 1551 г. французский король принял эдикт, запрещавший распространение женевских изданий и даже частную переписку с этим городом.
Однако, несмотря на ужесточение репрессий, ряды сторонников Реформации неуклонно росли. Ее идеи находили себе приверженцев в разных слоях городского населения, в том числе среди высшей аристократии. Так, в 50-е годы протестантскую веру приняли королева Наваррская Жанна д'Альбре и ее супруг, первый принц крови Антуан Бурбон. Последний в 1558 г. вместе со своими приближенными уже открыто участвовал в массовых протестантских богослужениях на берегу Сены, где собиралось от 4 до 6 тыс. человек.
Видя в распространении кальвинизма главную угрозу для своей власти, Генрих II вынужден был завершить Итальянские войны, чтобы сосредоточиться на борьбе с внутренним противником. Отказ от притязаний на Италию в 1559 г. сопровождался подготовкой новых репрессивных мер внутри страны, осуществить которые королю помешала лишь смерть.
Во внешней политике Генрих II на протяжении большей части своего царствования продолжал дело отца, стремясь завоевать Италию и воспрепятствовать установлению в Европе гегемонии Габсбургов. В 1551 г. он двинул войска против Римского Папы Юлия III, союзника императора, и при помощи турецкого флота заставил его капитулировать. В следующем году, заключив союз с протестантскими князьями Германии, Генрих II вступил в войну с самим императором Карлом V. С согласия союзников, французская армия заняла три епископства Туль, Мец и Верден и вступила в Эльзас. Контрнаступление Карла V на Мец было сорвано Франциском Гизом.