В 1553–1554 гг. французы вели успешные операции сразу на нескольких фронтах: в Италии, на Рейне и в Нидерландах. Попытки императора перейти в наступление на северо-восточном театре военных действий окончились неудачно. Здесь хорошо проявил себя в боях племянник коннетабля Гаспар Колиньи. В 1556 г. стороны подписали перемирие, по которому император признал все французские завоевания: Пьемонт, Савойю, Корсику и три епископства. В следующем году Карл V ушел в монастырь, оставив испанскую корону своему сыну Филиппу II, а имперскую – своему брату Фердинанду.
Успехи французского оружия и дипломатии вскружили голову приближенным Генриха II. И если коннетабль Монморанси призывал к осторожности, то Диана Пуатье и Гизы подталкивали короля к продолжению войны. В 1557 г. Франция нарушила перемирие и, кроме того, объявила войну Англии. Но на сей раз фортуна отвернулась от полководцев Генриха II. Экспедиция Франциска Гиза в Италию завершилась неудачно. В то же время испанцы вторглись во Францию со стороны Нидерландов и осадили Сен-Кантен. Шедшая на помощь городу армия под командованием Монморанси потерпела 10 августа 1557 г. сокрушительное поражение. Сам коннетабль попал в плен. Дорога на Париж была открыта для неприятеля и лишь упорная оборона Сен-Кантена, которой руководил Колиньи, позволила французам выиграть время. Прибывший из Италии Франциск Гиз ликвидировал угрозу столице и в начале 1558 г. даже отбил у англичан Кале.
Созванные королем в 1558 г. Генеральные штаты согласились выделить средства на продолжение войны, однако быстрое распространение протестантизма внутри страны заставило Генриха II искать примирения с внешними врагами. В апреле 1559 г. Франция заключила с Англией, Испанией и Савойей мир в Като-Камбрези. Французский король сохранил за собой три лотарингских епископства, но отказался от всех завоеваний и притязаний в Италии. Так завершилась эпоха Итальянских войн.
По условиям мирного договора, Филипп II вступал в брак со старшей дочерью Франциска I, а герцог Савойский – с его сестрой. По этому поводу в Париже был устроен грандиозный праздник с рыцарским турниром. Генрих II лично принял участие в состязании и в поединке с графом Монтгомери получил смертельное ранение, от которого скончался 10 июля 1559 г.