К 1510 году исполнилось десятилетие дипломатической деятельности Макиавелли за границей. На этот момент у него сформировалось мнение обо всех политиках, с которыми он когда-либо встречался. Только Юлий II оставался для него загадкой. С одной стороны, то, что папа в 1510 году объявил войну Франции, Макиавелли посчитал полнейшей безответственностью и безумием. Не требовалось иметь богатое воображение, чтобы представить, что «вражда этих двух сил оказалась бы величайшим несчастьем именно для Флоренции» (L 1273). Одновременно Макиавелли не переставал надеяться, что благодаря своему экстраординарному свойству поступать непредсказуемо Юлий II окажется скорее спасителем Италии, чем ее божьей карой. В момент окончания кампании против Болоньи Макиавелли стал задумываться, не «замахивается» ли папа на нечто большее, потому что «Италия уже близка к тому, чтобы быть окончательно поделенной между странами, стремившимися ее поглотить» (L 1028). Спустя четыре года, несмотря на ухудшение ситуации во внешней политике, он все еще пытался убедить себя аргументом, что, «как и в случае с Болоньей», папа еще может увлечь за собой всех и каждого (L 1244).
К несчастью для Макиавелли и Флоренции, страхи дипломата оправдались более, чем ожидания. На то, что его жестко потеснили в сражениях 1511 года, Юлий II отреагировал созданием союза, который кардинально изменил облик Италии. Четвертого октября 1511 года вместе с Фердинандом Испанским он подписал документ о создании Святой Лиги, тем самым заручившись поддержкой Испании в крестовом походе против Франции. Кампания началась в 1512 году, и грозная испанская пехота двинулась маршем в итальянские земли. Сначала она отбила наступление французов, заставив их бежать из Равенны, Пармы, Болоньи и, в конце концов, отойти за Милан. Затем, однако, французские войска атаковали Флоренцию. Город не осмелился открыто бросить вызов Франции и тем самым не оказал обещанной поддержки папе. За эту ошибку ему пришлось заплатить жестокую цену. Двадцать девятого августа испанцы захватили и разграбили город в окрестностях Прато, а спустя три дня и флорентийцы капитулировали. Гонфалоньер Содерини был отправлен в ссылку, Медичи вновь, после восемнадцатилетнего отсутствия, вошел в город, и спустя несколько недель республика перестала существовать.