С конца III века до н. э. Римское государство вело политику экспансии, сражаясь за гегемонию в Средиземном море. После покорения Греции и Македонии и окончательного разгрома Карфагена Рим завоевал Фракию и подошел к землям Византия. Однако Рим не спешил предъявлять свои претензии мощному городу; напротив, римляне предложили заключить ряд выгодных торговых соглашений и оставили за Византием право на взимание пошлин. Но, укрепив власть в Средиземноморье, Рим отобрал у Византия важнейший источник доходов – пошлины за проход через Босфор. В годы правления императора Веспасиана (69–79) вся полнота власти в городе перешла в руки римского наместника. Но в дело вступила прославленная византийская дипломатия и городу вскоре вернули относительную автономию, которую Византий сохранил до конца II века н. э. Даже находясь под римским протекторатом, город процветал благодаря обширной морской торговле.
В конце II века Византию пришлось, однако, пройти через тяжелейшие испытания. Одна из наиболее трагических страниц в истории города была связана с ошибкой искушенных политиков Византия, принявших не ту сторону в очередной междоусобице. После смерти императора Коммода (правившего в 180–192 годы) различные легионы римской армии практически одновременно провозгласили императорами трех военачальников – легата Сирии Песцения Нигера, легата Британии Клодия Альбина и легата Паннонии Септимия Севера. Септимий Север сумел быстро вернуться в Рим, после чего заключил союз с Клодием Альбином. Оставалось только победить Песцения Нигера, который к тому времени подчинил себе восточные районы империи. Византий сделал ставку на Нигера, признал его власть и оказал ему помощь в борьбе с Севером. После двух ожесточенных сражений
Существует легенда о том, что женщины Византия отрезали свои волосы, когда не хватало материала для изготовления тетивы для луков.
Нигер был разбит, и Север принялся наводить порядок в подчиненных ему землях. Дабы укрепить свою власть, он накладывал большие штрафы на города, вставшие на сторону Нигера. Войска Септимия Севера в 196 году начали осаду Византия, так как византийцы захлопнули перед ним ворота. Осада продолжалась три года. В городе закончились запасы продовольствия, были съедены кошки, собаки и не успевшие вовремя убраться крысы, но жители продолжали оборонять стены.