С молодым Александром Македонским Византий поддерживал союзнические отношения. Византийские купцы просчитали, что новые торговые возможности сулят большие выгоды, поэтому Византий оказывал посильную поддержку в организации походов великого завоевателя.
Великая империя Александра ненадолго пережила его самого. Его сподвижники поделили огромные земли, и македонским царем стал один из военачальников Александра – Лисимах. Он попытался добиться присоединения Византия к своей державе на самых выгодных условиях, но его предложение было отклонено. Византий сохранил независимость, однако отсутствие мощного покровительства делало его привлекательным для грабительских набегов балканских племен.
В 278 году до н. э. нашествие галатов (или галлов – кельтских племен, пришедших в Малую Азию с Востока) практически опустошило земли вокруг города. В конце концов византийцам пришлось откупиться от них. Как показывает практика, таким способом проблемы не решить. Более того, получив византийские деньги, галаты хорошо экипировались и покорили соседние с Византием фракийские племена, создав свое государство – Галатию (Галлию), простиравшееся от берегов Дуная до границ Византия. Кстати, Анкара, современная столица Турции и один из древнейших городов Малой Азии, была одним из важнейших торговых центров Галлии. Наступили трудные времена, галаты требовали все большую дань, при этом продолжая разорять пригородные хозяйства. Этой ситуацией решил воспользоваться Антиох и осадил Византий. Как и в случае с Филиппом, город оказал отчаянное сопротивление, а понтийские города оказали помощь, прислав войска, оружие и продовольствие. Долговременная осада не сулила ничего хорошего, и Антиох отвел войска.
Война и дань галатам практически полностью опустошили городскую казну. Желая выправить свою шаткую экономику, византийцы решили применить опыт афинян и возродить таможни, чтобы взимать пошлины с судов, пользующихся проливами. Взимание пошлин прекратилось после распада афинских морских союзов, и нетрудно предположить, какая реакция была у греческих городов. От имени полисов, недовольных действиями Византия, к византийцам обратился Родос, давний союзник Византия. Однако родосские послы, пытавшиеся уговорить византийцев отменить пошлины, получили отказ – город отчаянно нуждался в деньгах. Переговоры закончились войной между Родосом и Византием. Родос заключил союз с Вифинией – государством, расположенным в северо-западной части Малой Азии. Союзники разработали успешную военную кампанию: вифинский царь Прусий с большим войском легко захватил все владения Византия на азиатском берегу Босфора, а корабли Родоса блокировали Геллеспонт. Войска Прусия начали осаду Византия, и, возможно, город был бы взят, но в дело вмешались галаты – вероятно, они опасались потерять столь выгодного данника. Они с блеском выполнили посредническую миссию: Византий получал назад свои азиатские владения, но отказывался от взимания пошлин за проход в проливах. К счастью для Византия, у царя галатов начались внутренние проблемы, а позже его государство и вовсе было побеждено фракийцами. Воспользовавшись ситуацией, Византий избавился от обременительной дани и сохранил свободу до пришествия новой великой империи – Римской.