9 августа 1573 года Дрейк вернулся в Плимут с 40 уцелевшими матросами. В ходе экспедиции он потерял более 30 человек, однако добытые кровью сокровища позволили ему купить дом в Плимуте и стать состоятельным бюргером-судовладельцем – он приобрел 3 корабля.
Весной 1575 года по рекомендации Хокинса Дрейк поступил на службу к графу Эссексу, которому королева поручила «усмирение» мятежников в Ирландии. Осенью того же года капитан вернулся в Лондон и был рекомендован государственному секретарю Фрэнсису Уолсингему как человек, способный принести пользу в борьбе с испанцами. Полагая, что война с Испанией неизбежна, Уолсингем предложил королеве Елизавете отправить экспедицию против заморских владений короля Филиппа. Командиром экспедиции был назначен Фрэнсис Дрейк.
15 ноября 1577 года флотилия Дрейка, состоявшая из 5 кораблей, покинула Плимут; флагманом был 100 тонный «Пеликан», позже переименованный в «Голден хинд» («Золотая лань»). Захватив в Атлантике несколько испанских судов, англичане в конце января 1578 года достигли островов Зеленого Мыса, где на очередном призе нашли опытного португальского пилота Нуньеша да Силву. По словам да Силвы, Дрейк был опытнейшим мореходом, очень интересовался книгами по навигации и на каждом захваченном судне прежде всего искал географические карты, компасы и астролябии.
В апреле они достигли берегов Бразилии, затем спустились дальше на юг и в мае зашли в бухту Сан-Хулиан, где останавливался еще Магеллан. Здесь Дрейк обвинил одного из своих капитанов, Томаса Доути, в измене, и судьи вынесли ему смертный приговор.
23 августа 1578 года корабли вошли в Магелланов пролив, а 6 сентября вышли в Тихий океан. Здесь экспедиция попала в сильный шторм, который продолжался до 28 сентября. За это время «Голден хинд» отнесло к югу на 5°. По определению Флетчера, «нас отогнало на юг от пролива до 57 й с третью параллели, и на этой широте мы стали на якорь среди островов». На этом основании английские историки сделали вывод, что Дрейк открыл небольшой остров, оконечностью которого является мыс Горн, хотя местом его стоянки мог быть и любой другой из южных островов. Но и без мыса Горн «пират королевы Елизаветы» совершил грандиозное открытие: он доказал, что Огненная Земля не является частью Антарктического материка и что за Огненной Землей простирается широкое водное пространство. Так что пролив между Америкой и Антарктидой вполне заслуженно получил имя Дрейка.