После первого, довольно несовершенного циклотрона, построенного в 1930 году, Лоуренс и его коллеги из Беркли быстро создали одну за другой более крупные модели. Используя 80-тонный магнит, предоставленный ему Федеральной телеграфной компанией, Лоуренс ускорял частицы до рекордных энергий в много миллионов электрон-вольт. Циклотроны оказались идеальными экспериментальными приборами. В отличие от частиц, испускаемых ядрами при радиоактивном распаде, пучок частиц, выводимых из циклотрона, был однонаправленным, их энергию можно было регулировать, а интенсивность потока была несравненно выше, чем от любого радиоактивного источника.
Высокие энергии, достигнутые Лоуренсом и его сотрудниками, открыли перед физиками обширное новое поле для исследований. Бомбардировка атомов многих элементов позволила расщепить их ядра на фрагменты, которые оказались изотопами, часто радиоактивными. Иногда ускоренные частицы «прилипали» к ядрам-мишеням или вызывали ядерные реакции, среди продуктов которых встречались новые элементы, не существующие на Земле в естественных условиях. Полученные результаты показали, что если бы частицы можно было ускорять до достаточно больших энергий, то с помощью циклотрона можно было бы осуществить почти любую ядерную реакцию. Циклотрон использовался и для измерения энергий связи многих ядер, и (путем сравнения разности масс до и после ядерной реакции) для проверки соотношения между массой и энергией.
Циклотрон позволил создать радиоактивные изотопы для медицинских целей. Над биомедицинским применением ядерной физики Лоуренс работал вместе со своим младшим братом Джоном, медиком и директором Биофизической лаборатории в Беркли. Джон Лоуренс с успехом использовал изотопы для лечения раковых больных, в том числе своей матери, у которой был неоперабельный случай заболевания раком. После курса лечения она прожила еще 20 лет.
Эрнест Лоуренс был удостоен Нобелевской премии по физике 1939 году «за изобретение и создание циклотрона, за достигнутые с его помощью результаты, особенно получение искусственных радиоактивных элементов». Из-за начавшейся второй мировой войны церемония вручения премии была отменена. По поводу работ Лоуренса Манне Сигбанн из Шведской королевской академии наук заявил, что изобретение циклотрона вызвало «взрыв в развитии ядерных исследований… В истории экспериментальной физики… циклотрон занимает исключительное место. Вне всякого сомнения, циклотрон является самым большим и самым сложным из всех когда-либо построенных научных приборов». Нобелевская премия была вручена Лоуренс в 1941 году на торжествах, состоявшихся в Беркли.