После первого замужества она стала графиней Пезаро. Несмотря на обилие кандидатур на роль жениха Лукреции, Александр VI решил остановить свой выбор на 26-летнем Джованни Сфорца. Объединив таким образом свой клан с влиятельной семьей Сфорца, Папа Римский получал мощную поддержку севера и центра Италии. Роскошная свадьба состоялась летом 1493 года. Мнением самой Лукреции никто даже не интересовался, ведь она выросла в мире, где мужское верховенство воспринималось как должное. «Тому, кто хочет поступать по-своему, не следует родиться женщиной», – писала ее современница из клана Медичи.
Первый муж Лукреции был красив, обладал полезными связями, но полностью зависел от могущественных миланских родственников Сфорца, а потому ему, как и Лукреции, свободы выбора супруги не предоставляли. Брачной ночи, полагавшейся по обычаю того времени, не было, так как папа отложил официальное объявление о свадьбе, может быть, по причине юного возраста новобрачной или из-за того, что предыдущий жених Лукреции также приехал в Рим, чтобы заявить права на свою невесту.
Через год 14-летняя Лукреция переехала к мужу. Отношения между супругами были сложными. Когда Джованни находился в Риме, то Лукреция жила в Пезаро; когда муж приезжал в Пезаро, она возвращалась в Рим. И все-таки Джованни Сфорца дорожил своим браком и Лукрецией: ведь она являлась важнейшим звеном, связывавшим его с папой. Он хвастался послу Броньоло, что дамы, имеющие доступ к понтифику, весьма полезны, но более других – его жена. «Я отовсюду слышу, – писал посол, – что Лукреция имеет самое большое влияние и для своего возраста чрезвычайно умна».
Известно, что позже по указу Александр VI Лукреция была назначена губернатором городов Сполетто и Фолиньо, несмотря на то что такой высокий пост мог занимать лишь мужчина с кардинальским титулом. Однако если верить историческим свидетельствам, Лукреция проявила себя как талантливый и мудрый правитель. Например, когда вражда между городами Терни и Сполетто грозила перерасти в кровавое противостояние, она нашла способ примирить противников. Скорее всего, Александр VI, назначая свою дочь губернатором в бунтующих городов, был уверен в ее уме и способностях. В его отсутствие ей было доверено отвечать на письма в папской канцелярии. Несомненно, такие мужские ее способности порождали клевету из зависти.