Через 4 года семья Сфорца потеряла свое влияние в политике, и этот союз стал ненужным для Борджиа. Отношения Джованни с семьей Борджиа сильно испортились, когда он, по некоторым сведениям, пытался шпионить за своими миланскими родственниками. Поэтому Александр VI начал поиски нового претендента на руку дочери, одновременно обдумывая, как покончить с ее браком. По версии современника Лукреция успела предупредить супруга о готовящемся покушении на его жизнь, и он успел сбежать в свои владения в Пезаро. Александр VI убедил семью Сфорца в необходимости согласия на развод, в качестве причины называлась импотенция мужа. Согласно заявлению Лукреции между супругами никогда не было сексуальных отношений, что было единственно допустимой причиной для развода. Джованни в свою очередь утверждал, что жена клевещет на него, и отказывался от развода. Ему предложили доказать свою невиновность и, так сказать, продемонстрировать при свидетелях свои семейные отношения, однако он не согласился. Тогда Сфорца пригрозили Джованни лишить его защиты, если он не согласиться на развод. Ему больше ничего оставалось, как вернуться в Рим и подписать документы о своем сексуальном бессилии при свидетелях. В 1497 году брак Лукреции и Джованни был расторгнут. Униженный и оскорбленный на всю Италию, мужчина стал распространять слухи о слишком близких отношениях Лукреции с ее отцом.
«А когда Его Светлость спросил, верно ли утверждение папы о неспособности его осуществлять супружеские обязанности и о том, что брак его с Лукрецией является, по сути, фиктивным, он категорически возразил: «Это не так, ведь с женой у него была регулярная интимная близость». Однако папа отобрал у него Лукрецию, чтобы самому ею воспользоваться», – так описывал поведение Джованни один из дипломатов.
После заявления Джованни слухи об инцесте пошли гулять по свету, обрастая немыслимыми подробностями. Эти высказывания пошатнули репутацию Борджиа так, что она уже никогда не восстановилась. Предания гласят, что-то ли папа, то ли его дочь Лукреция владели ключом, рукоятка которого заканчивалась незаметным глазу острием, натираемым ядом. Гостя просили открыть этим ключом покои, где хранились произведения искусства, он слегка оцарапывал кожу руки, и этого было достаточно для смертельного отравления. Кроме ключа у Лукреции была игла, внутри которой находился канал с ядом. Этой иглой она могла в толпе погубить любого человека. Но нигде нет упоминаний о том, что ее поймали хотя бы раз за этим преступлением.