После смерти Августа Тиберий даровал племяннику знаки консульского достоинства, однако также не допускал его до исполнения какой-либо должности. Лишь с приходом к власти Калигулы началась карьера Клавдия на политическом поприще. Так, уже в 37 г. он разделил с императором консульство. А через 3 года Клавдию было назначено и второе консульство, что впрочем, не избавило его от насмешек.
24 января 41 г. в результате заговора был убит Калигула. Его правление произвело на римское общество столь сильное впечатление, что в Сенате заговорили о восстановлении республики. Впрочем, пока в Сенате спорили о будущем устройстве государства, преторианцы уже решили этот вопрос. Под их давлением Сенат вынужден был признать новым правителем империи дядю Калигулы – Клавдия.
Став императором, Клавдий попытался нормализовать жизнь в Риме. При нем были прекращены процессы об оскорблении величия, введена разумная финансовая политика, улучшено снабжение Рима продовольствием. В годы правления Клавдия построили такие значительные и необходимые сооружения, как начатый еще Калигулой водопровод, а затем водосток из Фуцинского озера, гавань в Ости. Соорудили молы и волноломы, а также высокий маяк по образцу Фаросского.
В 43 г. Клавдий совершил поход в Британию и за несколько дней подчинил себе часть острова без единого сражения и не пролив ни капли крови.
В любви Клавдию не везло. С первой женой Плавтией Ургуланиллой он развелся из-за разврата и подозрения в убийстве. Вторую жену Элию Петину он отверг из-за мелких ссор. Третья жена Валерия Мессалина предавалась разврату совершенно открыто, на глазах у всего города. В 48 г. Мессалина, опасаясь того, что Клавдий передаст власть не ее сыну Британику, а Нерону, решила полностью захватить власть в свои руки, сделав императором своего любовника Силия. С этой целью, находясь официально в браке с Клавдием, она сыграла свадьбу со своим любовником Силием. Тогда вольноотпущенники Клавдия, Каллист и Нарцисс, донесли Клавдию о происках его жены. Однако Клавдий от этого известия впал в такую растерянность, что не мог ни на что решиться. Нарцисс своей властью довел дело до конца – сначала был казнен Силий, а потом умерщвлена Мессалина.
Следующей женой императора стала Агриппина, приложившая все усилия для того, чтобы устроить судьбу своего сына от первого брака Луция Домиция. В 50 г. Клавдий усыновил Луция, а затем назначил его своим преемником. Однако вскоре принцепс разочаровался в браке с Агриппиной и вновь приблизил к себе Британика. Опасаясь, как бы Клавдий не передал власть своему родному сыну, Агриппина отравила мужа.