Первые испанские постоянные поселения были основаны в 1524 году. В том же году конкистадор Франсиско Эрнандес де Кордова основал два главных города Никарагуа: Гранаду на озере Никарагуа, а затем Леон к западу от озера Манагуа. В Кордове вскоре построили оборонительные сооружения для защиты города и борьбы с вторжениями других конкистадоров. Позже Кордова был публично обезглавлен за то, что бросил вызов своему начальнику Педро Ариасу Давиле. Гробница и останки Кордовы были обнаружены в 2000 году в руинах Леон-Вьехо.
Столкновения между испанскими войсками не помешали им уничтожить коренное население и его культуру. Серия сражений стала известна как «Война капитанов». Педро Ариас Давила был победителем; хотя он потерял контроль над Панамой, он переехал в Никарагуа и основал свою базу в Леоне. В 1527 году Леон стал столицей колонии. Благодаря дипломатии Ариас Давила стал первым губернатором колонии.
Не имея женщин в своих партиях, испанские завоеватели взяли Науа и Чоротегу, где захватили местных женщин и сделали их своими наложницами, положив начало многонациональной смеси коренного и европейского происхождения, ныне известной как «метисы», которая составляет подавляющее большинство населения западной Никарагуа. Многие коренные народы были убиты европейскими инфекционными заболеваниями, усугубленными пренебрежением со стороны испанцев, которые контролировали их существование. Многие другие коренные народы были захвачены и перевезены в качестве рабов в Панаму и Перу в период с 1526 по 1540.
В 1610 году произошло извержение вулкана Момотомбо, уничтожившего город Леон. Город был восстановлен к северо-западу от первоначального, который теперь известен как руины Леон-Вьехо. Во время Американской войны за независимость Центральная Америка была предметом конфликта между Великобританией и Испанией. Адмирал британского флота Горацио Нельсон возглавлял экспедиции в битве при Сан-Фернандо-де-Омоа в 1779 году и на реке Сан-Хуан в 1780 году, последняя из которых имела временный успех, прежде чем была оставлена из-за его болезни.
Акт о независимости Центральной Америки распустил Генерал-капитанство Гватемалы в сентябре 1821 года, и Никарагуа вскоре стала частью Первой Мексиканской империи. В июле 1823 года, после свержения мексиканской монархии в марте того же года, Никарагуа присоединилась к вновь образованным Соединенным провинциям Центральной Америки, стране, впоследствии известной как Федеративная Республика Центральной Америки. Никарагуа окончательно стала независимой республикой в 1838 году.