Зачарованные фантастическими индейскими легендами о сказочных сокровищах «семи городов Сиболы», испанские завоеватели устремились дальше на север – в Северную Америку. В 1540 году Франсиско Васкес Коронадо открывает крупные североамериканские реки Колорадо и Рио-Гранде-дель-Норте, знаменитый впоследствии Большой Каньон, и первым из европейцев посещает города индейцев пуэбло на юго-западе США. В 1540—1541 годах легендарный участник походов в Никарагуа и Перу Эрнандо де Сото высаживается во Флориде, углубляется внутрь материка, пересекает величайшую североамериканскую реку Миссисипи и трагически гибнет в очередной схватке с местными воинственными индейцами. «Золотой Сиболы», якобы расположенной где-то на севере от Мексики, испанцы так и не находят. На этом их проникновение вглубь материка Северной Америки обрывается.
В процессе завоевательных походов испанцев в Центральной Америке, на юге Северной Америки и на юге от Панамского перешейка в сторону Южной Америки неизбежно усиливается их агрессия. После фантастической удачи Франсиско Писарро в 1533 году в Перу, когда была покорена крупнейшая и богатейшая доколумбова империя инков Тауантинсуйу, ветераны его походов, словно коршуны, кинулись в разные стороны необъятного континента в поисках сказочных сокровищ, подобных «золоту инков». Диего де Альмагро, бывший компаньон и лютый враг Писарро, обделенный славой и богатством, совершает неудачную экспедицию в Чили (1535—1537). На закате жизни успеха он тоже не добивается. Одновременно разгораются страсти вокруг легендарного колумбийского «эльдорадо», там сталкиваются интересы сразу трех европейских экспедиций. В 1540—1541 годах Педро Вальдивия, ветеран походов Писарро, снова вторгается в Чили и основывает ее будущую столицу город Сантьяго. Спустя год другой ветеран Перу, родственник и земляк Писарро, отчаянный рубака одноглазый Франсиско Орельяна прошел по величайшей южноамериканской реке Амазонке.
Благодаря неустрашимости и энергии этих птенцов гнезда Колумбова изумленная Европа все больше убеждалась, что 12 октября 1492 года на западе Атлантики произошло открытие, равного которому не было прежде в истории человечества. Завоевание необъятных просторов доселе неведомых «Западных Индий» шло полным ходом. Бурный на события XVI век был в самом разгаре.